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肾脏与药物
来源:医学全在线 更新:2008/10/15 字体:

  肾脏是机体的重要器官之一,其功能的变动将直接影响内环境的稳定。肾脏是排泄药物的主要器官,肾功能的好坏直接影响药物的疗效和毒性,药物也能直接作用于肾脏产生治疗或毒性作用。

  一、肾脏易受药物损害的生理和解剖基础

  (一)肾脏血液供应量大 两侧肾的重量仅占体重的0.4%,但却接受心输出量的25%,若按每100g组织的每分钟血流量计算,肾脏为300~400ml,而脑、肝、甲状腺则分别为70、100、150ml。由于肾脏血流量大,因而大量药物(和蛋白结合的、或未结合的)以及其衍生物,都随血流进入肾脏,因而易产生对肾脏的毒性作用。

  (二)肾脏毛细血管内皮细胞的表面积大 两侧肾小球毛细血管的总面积约1.5m2,能直接接触血流中药物成分,易产生肾毒性。如药物成分与蛋白结合,形成抗原或半抗原,发生抗原抗体复合物反应,产生基底膜的免疫损害。

  (三)肾小管有较高的代谢率 药物通过肾小管分泌或重吸收等过程,有可能集中在肾小管上皮细胞表面或细胞内发生毒性作用。

  (四)肾脏逆流倍增系统 使肾脏髓质和肾乳头部位的药物浓度升高,直接产生肾毒性。

  二、药物肾损害的主要机制

  (一)直接肾毒害作用 药物进入血循环后,高度脂溶性药物易穿过细胞,易被肾小球滤过,具有大的分布容积;与蛋白结合率较高的药物,常不易进入细胞,也不能被肾小球滤过,分布容积低。当肾功能发生障碍时,自由的、未结合的药物成分增加,在肾内易于积集,障作用增加。这种毒性作用,包括细胞系统受损,DNA生物合成受抑制,细胞膜电位破坏,屏肾毒性丧失,这种损害通常与药物剂量有关。

  (二)免疫损害 药物成分以半抗原形式与肾组织蛋白成分结合,引起抗体反应,产生肾损害。如甲氧苯青霉素钠(Methicillin sod.)可使抗体产生抗肾小管基底膜(TBM)抗体,产生小管间质性炎症;碳氢化合物可引起抗基底膜抗体,产生典型的Good-Pasture综合征。这种损害一般与剂量无关。

  (三)降低肾血流量 如非类固醇抗炎药物(NSAID),能抑制肾脏前列腺素合成,从而降低肾血流量,影响肾功能。

  (四)机械性损害 难溶解的药物结晶,沉着在肾小管,引起肾损害。

  三、药物的肾脏排泄

  进入机体的药物,通过生物转化和排泄方式,而被机体清除,排泄药物的主要器官是肾脏,有些药物不经任何代谢变化以原形从肾脏排泄,如地高辛巴比妥苯丙胺、美加明、氯噻嗪、多粘菌素B及E、氨基糖甙类、青霉素、氨苄青霉素、羟苄青霉素,头孢菌素Ⅱ及Ⅳ、林可霉素四环素、磺胺类等。药物的肾脏排泄过程包括肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收等环节。

  (一)肾小球滤过 大多数药物都属于小分子物质,它们经血流到达肾脏后,可以自由通过肾小球滤过;有的药物与蛋白结合,则不能经肾小球滤过。因此,药物的血浆蛋白结合率,与肾小球滤过率有密切关系。肾脏病患者,药物清除率的变化大致与内生肌酐清除率的变化相一致。用肌酐清除率作为肾功能指标,从而判断药物从肾脏清除的状况。但若兼有肾小管排泄和重吸收的药物,以肌酐清除率来调整药量则有一定的缺陷,如氨基糖甙类药物。有的药物能扩张肾血管,增加肾血流量,提高肾小球滤过率(GFR)促进药物的排泄,如多巴胺

  (二)肾小管排泌 肾小管排泌功能指的是肾小管能将化学物质(包括某些药类),由血流转运入肾小管腔,是一种主动转运过程。在近端小管,存在着两种转运机制:①转运有机阴离子(某些弱有机酸);②转运阳离子(某些弱有机碱)。能经肾小管主动排泌的药物如下:①酸性药物:对氨基马尿酸、水杨酸丙磺舒、保太松、消炎痛、青霉素、磺胺类、氯噻嗪、氨苯砜、氯磺丙脲等;②碱性药物:胆碱、组胺、美加明、普鲁卡因、普鲁卡因酰胺、阿的平等。

  如两种药物合用,通过同一转运机制从肾小管排泄,则它们在转运系统上发生竞争,从而干扰药物的排泄。如青霉素,主要以原形从肾脏排泄,其中90%通过肾小管排泌,仅10%由肾小球滤过,丙磺舒参与此种主动排泌机制,与载体形成较稳定的复合物,阻碍了青霉素的排泌,使青霉素血药浓度提高,有效浓度维持时间延长,治疗效果提高。双氢克尿塞、速尿及利尿酸等都能阻碍尿酸的排泄,引起高尿酸血症。速尿与大剂量水杨酸盐合用,由于后者的排泌被抑制,可产生蓄积中毒。

  (三)肾小管重吸收 正常情况下,原尿中的盐和水约有60%~80%在近端曲管被重吸收,使该处原尿中的药物浓度比血浆中高出2.5~5倍,因而形成一种由肾小管向血浆被动扩散重吸收的驱动力量。脂溶性高者,易透过生物膜,易通过简单的扩散方式由肾小管重吸收,而血浆中血药浓度维持时间延长。脂溶性低者,则难于被肾小管重吸收,因此排泄增加,血浆中药浓度维持时间缩短。

  在肾小管中,药物以两种形式存在,解离型——脂溶性低,非解离型——脂溶性高。药物的解离度取决于所处环境的pH值,酸性药物在酸性环境中的解离度小,脂溶性较高,易于被动扩散重吸收,排泄慢,维持作用时间长。

  药物从肾脏排泄的过程相当复杂,许多因素影响药物的肾脏排泄率。药物分子量大小,决定它通过细胞膜孔的能力;药物极性高低和解离常数大小以及内环境pH值等因素,决定药物扩散,通过膜的能力和数量;肾血流量及药物的血浆蛋白结合率大小,影响它的肾小球滤过数量和清除速度。尿流速度的快慢,将对药物在肾小管的被动扩散过程产生影响。

  四、药物的肾脏损害

  (一)尿路梗阻 某些药物可在尿中形成结晶,从肾小管至膀胱、尿道形成结晶沉淀,产生刺激和阻塞现象,出现血尿、尿痛及尿闭等症状,常见者为磺胺类药物。X线造影剂可使Tamm-Horsfall粘蛋白沉淀,形成管型,造成肾小管阻塞,过量的巴比妥类、乙醇等均可产生肌红蛋白尿,形成管型,阻塞肾小管,导致急性肾功能衰竭

  (二)肾间质和肾小管损害 ①青霉素类、速尿和噻嗪类利尿药、安替比林、苯印二酮等,可损害肾间质,引起急性间质性肾炎;②重金属(汞剂、硫酸铜、硼酸)、二性霉素B、氨基糖甙类抗生素,可引起急性肾小管坏死,导致急性肾功能衰竭;③大量高渗葡萄糖、甘露醇低分子右旋糖酐,从肾小球滤过后,使近曲小管细胞产生肿胀,形成空泡,导致急性肾功能衰竭。

  (三)血管损害 ①肾血流量减少:如二性霉素,可直接收缩肾血管,减少肾血流量,使肾功能下降;②肾小球炎:某些药物过敏,引起血清病,使抗原抗体复合物沉着于毛细血管内皮细胞表面,不能被肾小球滤过,固定于肾小球基底膜上,在补体参与下,引起免疫性炎症反应,如青霉素、双氢克尿塞引起皮肤过敏性脉管炎的同时,常伴有肾损害,临床上出现持续性血尿。

  (四)血管闭塞与血栓 如麦角新碱,可引起小动脉和肾小球毛细血管闭塞,造成肾功能衰竭。

  (五)狼疮综合征 肼苯哒嗪、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、丙基硫脲嘧啶等可引起狼疮综合征,除皮疹、关节痛、发烧、血沉快、贫血、血细胞减少外,有时可发生急性肾功能衰竭或慢性肾功能衰竭。停药后可以恢复肾功能。

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