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骨髓移植
来源:医学全在线 更新:2009/4/12 字体:

在过去20年,同种骨髓移植(BMT)已从谨慎为难治性白血病治疗的实验阶段很快发展为临床研究的广泛领域,为再生障碍性贫血,急性和慢性白血病,乳腺癌以及某些类型淋巴瘤提供较高的治愈率。骨髓移植的目的在于给宿主提供健康的干细胞群,后来分化为各种血细胞,以取代宿主有缺陷的或病理的细胞。强有力的准备方案,用环孢菌素有效地预防治疗移植物抗宿主病(GVHD)和支持疗法的改进(如抗生素,预防疱疹病毒和巨细胞病毒)已使骨髓移植病人的无疾病存活期明显延长。采用细胞因子治疗骨髓移植(如用集落刺激因子)正在试验中,以观察移植能否改善或加快。

适应证 急性髓细胞性白血病或淋巴母细胞白血病的病人可从BMT中获益。在第一次缓解作移植的急性髓细胞性白血病病人,目前所期望的无疾病存活率约为50%~60%。同样的可能性也见于第一次缓解的淋巴母细胞白血病的成人。复发的可能性与移植时疾病的缓解状况相符,第一次缓解作移植的复发率为20%,而在疾病晚期作移植的复发率为60%。慢性髓细胞白血病在缓解期接受BMT其长期存活率为60%~70%。

儿童的BMT已广泛应用,因可治疗一些有遗传病的儿童(如靶形细胞增多症,镰状细胞贫血,免疫缺陷病,先天性代谢病)。

供者的限制 限制骨髓移植应用的关键因素是缺少供者。因为仅25%~30%的病人有可能提供HLA相配同胞供者的细胞,故需寻找替代途径。通常存在两种可能性:(1)可从活着的无血缘关系的供者取得骨髓,因为取骨髓的步骤简单而安全。国内和国际所登记的志愿供给者正在增多,对任何受者来说,找到真正HLA相配供者的可能性也随之增加;(2)可采用有血缘关系的供者,他们的HLA并不完全相同,但可增加移植的机会。采用上述任何一种其结果提示:患急性,慢性白血病和再生障碍性贫血病人接受移植后,30%~40%可长期无疾病地存活,明显低于应用HLA相同的同胞骨髓移植。

对骨髓移植的其他选择是自体移植(当疾病完全缓解时,取病人自身的骨髓,并对其进行处理以期能破坏任何残存的肿瘤,然后用病人自己的骨髓重建骨髓)。因采用了自体移植,除用短程,大剂量的化疗以完全去除肿瘤和骨髓外,不需用免疫抑制剂;且移植后GVHD的问题很小。自身骨髓移植的适应证是复发过,化疗敏感的淋巴瘤,其成功率可达30%~40%,缓解期的急性白血病作BMT其成功率为20%~50%。晚期疾病和应答性实体肿瘤(乳腺或胚胎细胞肿瘤)成功率很低。采用自体骨髓移植成功的两个主要障碍是:(1)骨髓移植时可能携带肿瘤细胞;(2)缺少移植物抗肿瘤的活性(与同种骨髓移植所见不同),二者均与肿瘤的高度复发率有关。因而,骨髓移植前体内骨髓的净化以及受者在移植后的免疫调节均是当今自体骨髓移植研究的热点。 

受者准备 发展更具有开拓性的准备方案,这是改善疗效的第一步,可有效地减少排斥和复发二者的发生率。这些方案增加了抗肿瘤或抗白血病的潜力和高质量的去除骨髓,为此需破坏宿主的骨髓和提供一定空间为供者移植而不会影响供移植的骨髓主要基质成分。准备治疗的方案也是抑制病人的免疫系统使之能接受移植。

给予病人大剂量的环磷酰胺和/或常规剂量全身照射标准方案。采用了这些手段,白血病病人用HLA相配供者的移植,其排斥率<5%。对于患再生障碍性贫血经多次输血的病人,由于在移植过程中增加了免疫抑制剂也使排斥率明显降低。两种最常用的治疗准备方案是大剂量环磷酰胺(如每日60mg/kg,共2日)和全身照射,或用白消安(busulfan)(每日4mg/kg,共4日)和环磷酰胺不用全身照射的方案。其他药物(如鬼臼乙叉甙和阿糖胞苷)加入这些移植的方案中可最大限度增强抗肿瘤的能力,去除骨髓和抑制免疫。

移植步骤 移植步骤相对简单。病人应用大剂量化疗和/或全身照射,然后从HLA相配的供者髂嵴吸取骨髓,并经静脉注入病人。病人呈严重的全细胞低下,通常在注入骨髓后2~3周内回复正常。医.学.全.在.线网站www.med126.com

并发症 早期并发症包括宿主排斥移植的骨髓,急性GVHD和感染。晚期并发症包括慢性GVHD,长期免疫缺陷和疾病复发。

移植物抗宿主病 GVHD是指供者的免疫活性细胞与免疫功能低下的受者抗原起反应的一种疾病。同种移植的主要问题是预防和控制GVHD。急性GVHD的症状和体征是发热,剥脱性皮炎,伴高胆红质血症的肝炎,呕吐腹泻腹痛,可发展为肠梗阻和消瘦。虽然对主要组织相容性复体的了解加深有助于理解GVHD的病因,但病人经A,B,C和DR位点配型仍有30%~60%发生GVHD。使人惊奇的是有报道病人接受同基因的移植物(在相同基因的孪生同胞间)或自体移植(用他们自身的骨髓)也发生GVHD。虽然在80年代早期使用了环孢菌素已使GVHD的发生率和严重率二者明显降低,但同种骨髓移植中GVHD仍继续是死亡和严重疾病的主要原因。

大约1/3~1/2骨髓移植受者发生一种症状更不明显的慢性类型GVHD。虽然皮肤,肝和小肠仍是主要的靶器官,而其他部位(如关节,肺)也可累及。有趣的是也能发生在肺移植所见的阻塞性毛细支气管炎。几乎20%~40%病人死于与GVHD有关的并发症,当供者的骨髓并非取自HLA相同的同胞中,此种发生率还要高。在无慢性GVHD的病人,所有的免疫抑制剂可在骨髓移植6个月后停止,这可使这些病人后期的并发症明显少于需继续使用免疫抑制剂以及实体器官病人所发生的并发症。

临床研究的一个活跃领域是减少GVHD的发生,已在骨髓移植前采用单克隆抗体,玫瑰花结技术或机械分离,从供者骨髓中去除T细胞。T细胞的去除可十分有效地降低GVHD的发生率和严重度,然而用去除T细胞的骨髓移植于病人时,失败率增加。对这种观察可能的解释是在GVHD反应所产生的细胞因子可积极促进干细胞的增殖和成熟,这对移植来说是必需的。发生GVHD的病人其复发率明显降低,提示引起GVHD的T细胞可能参与移植物抗白血病的作用。骨髓移植患者也能从预防或治疗角度治疗GVHD。其他所采用的药物包括氨甲蝶呤,皮质类固醇,ATG和针对成熟T细胞所表达抗原的单克隆抗体。

在少数病人GVHD也可在输血后发生,因为少数供者T细胞能产生这种反应。此种情况包括子宫内胎儿的血输入,和在免疫功能低下病人的输血(如BMT受者,白血病,淋巴瘤,神经母细胞瘤,霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤),病人应用血制品也有危险性,应预先经放射线照射防止GVHD的发生(参见第129节)。

感染 为了骨髓移植,病人接受准备治疗的方案后,白细胞需在2~3周才能恢复。在这段时间,病人对感染十分敏感,用无环鸟苷预防可奇特地降低在此时期单纯疱疹感染的危险性。即使病人已移植成功,因为还在应用治疗GVHD的药物,病人仍继续呈免疫降低趋势,因而仍继续有感染的危险性。最使人烦恼的后期感染是巨细胞病毒性间质性肺炎,通常发生在移植后的40~60天。病人出现气急,呼吸困难,低氧血症,胸部X线示双肺浸润。在使用ganciclovir之前和用免疫球蛋白被动免疫前,巨细胞病毒肺炎的死亡率约为80%~90%。使用这些药物后死亡率降为25%~40%。病人对卡氏肺囊虫病感染的危险性也增加。使用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基异噁唑预防,则这种感染的发生率明显降低。

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