大多数细胞因子受体是由两个或两个以上的亚单位组成的异源二聚体或多聚体,通常包括一个特异性配体结合α链和一个参与信号的β链。α链构成低亲和力受体,β链一般单独不能与细胞因子结合,但参与高亲和力受体的形成和信号转导。应用配体竟争结合试验、功能相似性分析以及分子克隆技术发现在细胞因子受体中存在着不同细胞因子受体共用同一种链的现象。
(一)细胞因子受体共用链的种类
在众多的细胞因子中,某些细胞因子的作用十分相似,如IL-3、IL-5、GM-CSF都作用于造血系统,促进造血干细胞或定向干细胞的增殖。IL-6、IL-11、LIF、OSM都能作用于肝细胞、巨核细胞、浆细胞瘤,发挥相似的生物学作用。IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-13均具有刺激T细胞或和B细胞增殖的作用。上述细胞因子功能的相似性已部分在受体水平得到解释,在很大程度上是由细胞因子受体共用链所决定的。目前已知,细胞因子共用链主要有gp310、GM-CSFRβ链和IL-2Rγ链。
1.gp130/LIFR 为IL-6R、单抗MT18在骨髓瘤细胞系U266共沉淀中得到一种130kDa的糖蛋白,命名为gp130。1990年Hibi克隆成功,gp130,属于造血因子受体家族。IL-6、IL-11均能刺激IL-6信赖的小鼠浆细胞瘤系T1165的增殖,能在IL-3、GM-CSF的作用下缩短骨髓多能干细胞的Go期,增强IL-3依赖的人和小鼠的巨核细胞集落的形成,促进体内、体外的特异性抗体反应,诱导肝细胞急性期蛋白的产生。抗gp130能阴断IL-6、IL-11两种细胞因子分别诱导的TF1细胞的增殖,而抗IL-5R只能阴断IL-6诱导的TF1的增殖,表明IL-6、IL-11受体共用一个信号转导链。OSM受体存在着低亲和力及高亲和力两种受体,低亲和力受体即gp130,gp130与LIFR构成高亲和力受体。与在IL-6R、IL-11R中不同,gp130在OSMR中只形成低亲和力受体且不能单独转导细胞因子信号。高亲和力的LIF受体由LIFR和gp130组成,OSM与LIF能竞争结合高亲和力LIF受体,但不竞争结合低亲和力的LIF受体。
表4-19 gp130/LIFR共用链与高亲和力受体组成的关系
配体 | 低亲和力、特异性结合配体受体 | 高亲和力受体 | |||
多肽链 | 结构特征 | 亲和力(kd≈) | 组成 | 亲和力(kd≈) | |
IL-6 | IL-6Rα链 | 1个ICSF结构域
1个HCSF结构域 |
1~2nM | IL6-Rα/gp130、gp130(二聚化) | 40~50pM |
IL-11 | IL-11Rα链 | 1个ICSF结构域 2个HCRF结构域 | 10nM | IL011Rα/gp130 | 40~800pM |
LIF | LIFR | 2个HCRF结构域 | LIFR/gp130 | 20~30pM | |
OSM | gp130 | 1个HCSF结构域 | 500pM | gp130/LIFR | 5pM |
CNTF | CNTFRα链 | 1个ICSF结构域 | 10nM | CNTFRα/gp130、LIFR | 100~200pM |
1个HCSF结构域(GPI锚) |
注:(1)LIF:leukaemia inhibitory factor;OSM:oncostatin M;CNTF:ciliary neurotrophic factor.
(2)IGSF:immunoglobulin superfamily;GCRF:hematopoietic cytokine receptor family.
(3)gp130转导IL-6、IL-11刺激信号,gp130与LIFR两种链转导LIF、OSM和CNTF刺激信号。
(4)IL-11Rα链(小鼠)与IL-6Rα链和CNTFRα链氨基酸同源性分别为24%和22%。
2.KH97/AIC2B为IL-3R、IL-5R、GM-CSFR所共用。在造血方面,IL-3与GM-CSF均能促进未成熟细胞、混合细胞及粒细胞-巨噬细胞集落的形成,激活单核细胞,促进嗜酸性粒细胞集落形成。IL-5除了促进B细胞分化和分泌抗体外,也具有刺激嗜酸性粒细胞分化作用。用GM-CSFRβ链分别与IL-3、IL-5、GM-CSFRα链共转染的试验证明,这三种细胞因子高亲和力受体中的β链在小鼠和人分别为AIC2B和KH97,它们有56%的同源性。医学.全在.线www.med126.com
3.IL-2受体γ链 除IL-2R含有γ链外,IL-4R、IL-7R、IL-9R和IL-13R复合物中也共用IL-2Rγ链(γc)。这些受体的相应配体是一组主要作用于T细胞的生长因子。以IL-2γ链异常为主要特征的X联锁严重免疫缺陷综合症患者显示出T细胞发育异常,T细胞的缺乏或数量明显减少,提示IL-2γ链在T细胞的发育中起至关重要的作用。IL-4、IL-7均在T细胞的发育中起作用,它们共用一条信号转导链IL-2Rγ链来传递T细胞增殖的信号。在IL-2受体系统中,α链构成低亲和力受体,中亲和力受体由β、γ链组成,高亲和力受体由α、β、γ三条链组成,其中,γ链相当于其它细胞因子受体的β链,参参与信号传递,而αβ链则相当于α链,主要发挥识别和结合配体的作用。