授课题目

应激

授课形式

理论课

授课时间

2006.3.22

授课学时

2

教学目的

与 要 求

使学生按照教学大纲的要求使学生掌握应激的概念，应激时神经、内分泌的变化的特点和后果，热休克蛋白&#www.med126.com/shouyi/30340;功能；熟悉应激原的分类、器官组织水平的应激，急性期蛋白；了解心理应激的特征和应激精神障碍。

基本内容

1．应激概念，应激时神经、内分泌的变化特点和后果，热休克蛋白的功能

2．应激原的分类、器官组织水平的应激，急性期蛋白

3．心理应激的特征和应激精神障碍

重 点

难 点

重点：应激的概念，应激时神经、内分泌的变化的特点和后果，热休克蛋白的功能

难点：热休克蛋白的表达调节

主要教学

媒 体

主 要 外

语 词 汇

有关本内容的新进展

主要参考资料或相关网站

肖献忠 主编《病理生理学》高教出版社第一版

《Pathophysiology》(clinical concepts of disease processes) Fifth Edition
《Pathophysiology—Concepts of Altered Health States》Fourth Edition
《Perspectives on Pathophysiology》Second Edition

系、教研室

审查意见

同意实行

课后体会

教 学 内 容

时间

分配

媒体选择

第七章  应激

引子：病理生理学的课程已经学习了六章，为了考察学员是否已经入门，是否适应本教研室的教学，今天要进行一次小测验，闭卷考试。（等待学生反应）。

大家是不是非常紧张？有没有感觉心跳加快，呼吸加速？（停顿）大家的反应就是今天我们要讲课的内容，叫….什么呢？—应激。所以关于考试，那只是一个幌子，也可以说是一个导致各位处于应激状态的应激原。具体说是一种心理性应激原。大家心跳、呼吸加快的反应就是心理性应激的表现之一。本章课就要向大家介绍有关应激的知识。先用一张幻灯胶片给各位介绍本章的主要内容，让大家首先心中有底，知道要掌握些什么内容。

在大家对本章内容有一个大概的了解之后，我们就要进入正题。

第一节   概述

一、应激的概念和基本特征

什么是应激：应激是机体在应激原的作用下产生的一种紧张状态。它有三个基本的特征：非特异性、防御性和有一定的模式。

1. 非特异性：各种因素都可以导致应激。应激的产生没有一个特定的原因，引起应激的原因可以多种多样，五花八门。一个要考试的假消息可以引起应激，对肉体的损伤也可以引起应激。但也不是没有规律而言。人们把不同的应激原进行了分类。（这是我们要讲的的本节第二个问题）。

2. 防御性：应激的防御性体现在对机体对应激原所起的反应旨在维持和恢复内环境的稳定（homeostasis）。这是生物对外部环境适应、不断进化的结果之一。[复习内稳态的概念：是指机体通过神经体液调节，自动维持自身（包括细胞内外）环境稳定的机制]。以细菌感染为例，当机体被细菌侵袭后，白细胞数目会增多，激活释放多种炎症介质，包括氧自由基等，这是机体为了抵抗细菌感染而产生的应激反应之一，具有防御功能。

反应的模式化：无论应激原是什么，机体对应激的反应特点大同小异，都是以交感-肾上腺和下丘脑-垂体-肾上腺皮质反应为主，引起一系列神经内分泌及其靶器官功能和代谢的变化。

（有关良性应激和劣性应激请各位自学）

二、应激原：分为两大类 

1.躯体性（physical stress）—对肉体有直接损伤的应激原：剧烈运动、剧痛、创伤、感染等

2.心理性（psychic stress）—各种心理社会因素。一个月前北约悍然轰炸我国驻南斯拉夫大使馆，全国人民，特别是青年学生对以美国为首的北约的愤怒就会产生一种典型的心理性应激。再如同学们初次离家求学、考试紧张、失恋、孤独、被严格地管理和约束等都可以引起应激。不同的人群可能遭受不同的心理应激的刺激。这些应激原会否引起应激和应激的强度取决于人对环境变化和生活事件的认知和评价。因此有所谓心理承受能力一说。

两种应激原的区分并不十分严格。一个月前北约悍然轰炸我国驻南斯拉夫大使馆，受伤的使馆人员，尤其是记者邵云环的丈夫就同时遭受轰炸所导致的躯体和心理性应激。身负重伤是一种躯体性应激，失去亲人的痛苦以及对北约暴行的震惊和愤怒就是一种心理性应激。此类应激只会是一种劣性应激，我相信对任何人都不会引起良性的反应。

那么，机体到底如何对付这些应激原呢，在应激原的作用下机体会发生什么样的变化呢？有些什么样的反应模式呢？这就是我们要讨论的第二节内容。

第二节   应激时的神经内分泌反应（整体水平的应激）

神经反应：交感神经兴奋

内分泌反应：种类繁多

一、 交感—肾上腺髓质系统的反应

（一）反应：交感神经兴奋—？？（副交感神经有时也会兴奋）

肾上腺髓质儿茶酚胺分泌增多—肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺（酪氨酸代谢的各部产物）

（二）后果：心率加快，心肌收缩力加强；心、脑血管扩张，皮肤、内脏、肌肉小血管收缩，外周阻力增加；支气管扩张；影响激素分泌（促进大部分激素的分泌，抑制胰岛素分泌，幻灯胶片示意）

（三）意义：

1. 防御意义

①  提高心输出量，提高血压；

②  改善通气，增加供氧；

③  升高血糖，提供更多的能量

④  血液重新分布，保证心脑血液供应；

2. 不利影响

①外周小血管收缩，组织微循环灌流量降低，缺血、缺氧；

②儿茶酚胺促进血小板聚集，形成血栓，阻碍血流，组织缺血、缺氧

③能量代谢增加，消耗过多能量；

④心肌耗氧过多

二、 下丘脑—垂体—肾上腺皮质的反应

（一）反应：ACTH和糖皮质激素（皮质醇）分泌明显增多，快而且多。

糖皮质激素：一类肾上腺皮质激素=皮质醇

（二）   意义：1. 应激时最重要的一个反应，可以提高机体抵抗力；

   2. 判断机体是否处在应激状态和应激程度的最常用指标；

   3. 作为非特异性的指标可以判断病情的发展（临危病人血浆皮质醇水平极高（回光返照的原因）。

（三）   作用和机制：

1. 通过促进蛋白质的分解和糖原异生，保持血糖高水平；

2. 糖皮质激素对儿茶酚胺的允许作用；

3. 稳定溶酶体膜；

4. 抗炎抗免疫—抑制中性粒细胞的活化和炎症介质、细胞因子的生成和释放

糖皮质激素→脂皮素→抑制磷脂酶A2活性→花生四烯酸及代谢产物生成减少

↓ ↓

 抑制丝裂原和内毒素等引起的细胞因子的释放 → 平衡应激时的过度炎症反应

糖皮质激素抵抗：应激时，糖皮质激素分泌虽然增多，但靶细胞对糖皮质激素的反应性却降低，这种现象称为糖皮质激素抵抗。机制：糖皮质激素受体减少。临床意义：对应激病人有时仍要补充大量糖皮质激素。问题：

糖皮质激素受体为什么会减少？（消耗性减少）

三、 胰高血糖素和胰岛素

（一）反应：胰高血糖素水平↑（由于ߝ执业护士网2;感神经兴奋）；胰岛素→、↑、↓。应激时，胰岛素的分泌受两种相反作用的调节。一是应激性高血糖和胰高血糖素水平升高，这是刺激胰岛素分泌的因素；二是血中儿茶酚胺增多，这是抑制胰岛素分泌的因素。

（二）意义：维持机体高血糖水平，胰岛素抵抗：应激时，不仅胰岛素的分泌受到抑制，外周组织对胰岛素的反应性也降低。意义：减少胰岛素依赖组织(大量的是骨骼肌)对糖的利用，以保证创伤组织和胰岛素非依赖组织(脑、外周神经等)能获得充分的葡萄糖。因此尽管这时血糖很高，胰岛素依赖组织细胞却可能处在“糖饥饿”状态。

四、调节水盐平衡的激素（自学）

抗利尿激素（ADH）和肾素-血管紧张素-醛固酮

1.反应：分泌增加

2.机制：应激时常有循环血量的减少和血浆渗透压的升高，交感神经兴奋等也可引起ADH和肾素分泌的增多。

3.意义：使肾小管重吸收水、钠增加，维持有效循环血量的平衡。

五、组织激素和细胞因子表达和释放增多

组织激素：这是一类由分散的、不构成内分泌腺的细胞所分泌的活性物质。有前列腺素、血栓素、缓激肽等。如缓激肽有很强的舒血管和增强血管壁通透性的作用。

细胞因子：IL-1

六、其它：cAMP等

七、心理应激时神经内分泌反应的特点（自学）

第三节   应激时机能和代谢变化（器官和组织水平的应激）

 第二节的内容讲述的是整体水平的应激反应，接着的问题就是这些整体反应在各个器官组织上有什么表现呢？第三节的内容将重点解答此问。

一、  能源物质代谢的变化

特点：动员增加，贮存减少。

1.表现：高代谢率，胰岛素相对不足。

2. 机制：（幻灯）

3. 意义：为机体应付“紧急情况”提供足够的能量

4. 几个概念：应激性高血糖，应激性糖尿，创伤性糖尿病，负氮平衡

二、循环系统的改变

1.表现：心跳加快，心肌收缩力加强，外周小血管收缩；醛固酮和抗利尿激素分泌增加，水钠排出减少。

2.机制：交感神经的兴奋(幻灯)。

3.意义：在于维持血压、维持循环血量，保证心、脑等重要器官的血液供应。

4.严重后果：微循环缺血，可发展成休克。重要器官的长时间微循环缺血可导致功能不全，如肾的微循环缺血可导致急性肾功能衰竭、肺的微循环障碍是引起急性呼吸窘迫综合征的主要原因。慢性应激，小动脉收缩，可引起高血压。

特殊表现：应激性心律失常(stress arrhythmia)或应激性心脏病(stress cardiopathy)

机制：交感神经过度兴奋，细胞内Ca²⁺增加，心肌细胞缺血、缺氧。

三、应激性急性胃粘膜病变和应激性溃疡

（胃粘膜屏障的概念：胃粘膜表面有粘液层，胃粘膜上皮分泌碳酸氢钠，由于H⁺从胃腔向粘膜上皮表面扩散，而HCO₃^-是反方向地扩散，因此在厚约500 mm的粘液层中形成pH梯度，腔面的pH为2.31 ± 0.04，紧贴上皮的pH为7.26 ± 0.15，由于这层具有pH梯度的粘液层的存在，就阻止了胃腔内的高浓度的H⁺反扩散入胃粘膜内，这就是所谓的胃粘膜屏障，也称为粘液-碳酸氢离子屏障。）

1. 定义：应激时由于损伤因子的加重或/和防御机构减弱而导致的急性胃粘膜病变，严重者可发生应激性溃疡。

2. 机制：

①胃血流量减少—胃粘膜缺血的程度大于胃血流量减少的程度，胃粘膜缺血，pH下降，胃粘膜屏障作用降低，H⁺反扩散。

②迷走神经兴奋，胃运动亢进—压迫肌层的小血管，加重胃粘膜缺血。

胃酸分泌增多—应激时胃酸分泌是否增多因人、因应激类型而异。

③PGE₂的作用（PGE2有细胞保护作用。应激时环加氧酶活性↓，PGE₂合成↓。未有定论）

H⁺一旦反扩散到粘膜层内，就可使胃蛋白酶原变成胃蛋白酶引起自身消化，还可作用于肥大细胞刺激其释放组织胺，引起平滑肌收缩，微循环的淤血和渗出，最终引起的是炎症反应和细胞坏死，从而导致急性胃粘膜病变甚至应激性溃疡。

四、凝血和纤溶的变化

1.  表现：应激时，有暂时性的血液凝固性升高和纤溶活性的升高。

2.  机制：

① 交感神经兴奋，血小板聚集性增强；

② 应激时血小板数量增多，纤维蛋白原含量增加；

③ 抗凝血酶Ⅲ过度消耗；

④ 纤维蛋白溶解活性加强。

五、免疫系统功能变化

1. 表现：一方面，应激时神经内分泌变化对免疫系统有重要调控作用，持续应激通常会造成免疫功能的抑制，甚至功能障碍，诱发自身免疫性疾病；另一方面，免疫系统对神经内分泌系统也有反向调节作用和影响。

2.   强调：免疫系统对病毒、细菌、毒素、抗原等非识别性刺激的感受和反应。（各种应激原引起应激反应通常皆需要神经系统的感知功能。但病毒、细菌、毒素、抗原等刺激却不能为一般意义上的感觉系统感知，而免疫系统对此类刺激却极为敏感。当免疫细胞接受这类刺激后，通过产生抗体、细胞因子等免疫防御反应以清除有害刺激，同时免疫系统还可以产生各种神经内分泌激素和细胞因子，使神经内分泌系统得以感知这些非识别性刺激。因此，从某种意义上讲，免疫系统是机体一个特殊的“感受器”。而对非识别性刺激从感受到反应包括了一个复杂的信号传导的过程，是目前生物学研究领域的热点。）

第四节  应激与心理、精神障碍（主要自学）

提及：精神创伤性应激障碍(psychotraumatic stress disorder, PTSD) 第五节  应激时增多的急性期蛋白（分子水平的应激）

一、定义：应激时由于感染、炎症或组织损伤等原因使血浆中某些蛋白浓度迅速发生变化，这一反应称为急性期反应。急性期反应时，血浆中浓度升高的蛋白质称为急性期反应蛋白或急性期蛋白（acute phase protein, AP）；减少者称为负性AP。

二、  来源：主要由肝细胞合成，少数来源于巨噬细胞、内皮细胞、成纤维维细胞和多形核白细胞。

三、   种类：（幻灯）

四、   功能：1. 抑制蛋白酶

2. 激活凝血系统和纤溶系统

3. 清除异物和坏死组织

4. 清除自由基

5. 其他

（负性蛋白有运铁蛋白和白蛋白等）。

第六节  应激诱导的细胞反应（基因水平的应激）

细胞的应激反应可以上是细胞自稳状态的维持，也可能导致细胞的坏死或凋亡。

一、  应激诱导的细胞非特异性防御反应—热休克蛋白

1. 定义：热、创伤、感染、饥饿、氧自由基等刺激可使一些在正常情况下不表达或少表达的蛋白质表达增多，这些蛋白质被称为热休克蛋白(heat shock proteins, HSP)，也被称为应激蛋白(stress proteins)。

2. 分类：根据表观分子量进行分类，不同分子量的热休克蛋白有不同的功能。

3. 表达调节：热休克转录因子(heat shock transcription factor, HSF) 和热休克基因中的热休克反应元件(heat shock element, HSE)的关系。

正常时：HSP-HSF结合，HSF无活性。

应激时：HSP与缺陷蛋白反应，HSF被释放，转移至核区，与HSE结合，启动HSP的转录和表达。

4. 功能：不十分清楚。热休克蛋白一定具有涉及细胞能否生存的重要功能。现已明确的功能包括：

① 维持细胞蛋白自稳状态(cellular protein homeostasis) —分子伴侣(molecular chaperone)

②提高细胞对热或其他刺激的耐受性（应该是上一功能的延伸）

③ 与免疫的关系：宿主可诱导病原体产生HSP，从而产生免疫清楚。但由于HSP的高度保守性，可诱发宿主产生自身免疫性疾病。

（解释：热休克蛋白是一组进化上高度保守的蛋白质，其一级结构在不同种属之间具有很高的同源性。）

二、  应激诱导的细胞特异性防御反应

不同的应激原，可诱导不同的基因表达，产生不同的反应蛋白。

10min

20min

名称

分泌部位

应激时的变化

b-内啡肽

血管加压素

促性腺素释放激素(GnRH)

生长激素(GH)

催乳素

促甲状腺激素释放激素(TRH)

促甲状腺激素(TSH)

T4、T3

黄体生成素(LH)

促卵泡成熟激素(FSH)

腺垂体等

下丘脑(室旁核)

下丘脑

腺垂体

腺垂体

下丘脑

垂体前叶

甲状腺

垂体前叶

垂体前叶

升高

升高

降低

急性应激升高,慢性降低

升高

降低

降低

降低

降低

降低

分泌增多

分泌受抑制

儿茶酚胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺

促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、ACTH、 

肾上腺糖皮质激素

b-内啡肽、生长激素^[注1]、催乳素

胰高血糖素

抗利尿激素

肾素、血管紧张素、醛固酮

组织激素^[注2]：前列腺素、血栓素、激肽

细胞因子^[注2]：白介素-1

胰岛素

神经内分泌因子

基本作用

具体效应

糖皮质激素

儿茶酚胺

b-内啡肽

血管加压素

ACTH

生长激素

雄激素

雌激素

CRF

抑制

抑制

增强/抑制

增强

增强/抑制

增强

抑制

增强

增强

抗体、细胞因子的生成，NK细胞活性

淋巴细胞

抗体生成，巨噬细胞、T细胞活性

T细胞增殖

抗体、细胞因子的生成，NK、巨噬细胞活性

抗体生成，巨噬细胞激活

淋巴细胞转化

淋巴细胞转化

细胞因子生成

免疫细胞

生成的激素

T细胞

B细胞

巨噬细胞

脾细胞

胸腺细胞

ACTH、内啡肽、TSH、GH、催乳素、IGF-I

ACTH、内啡肽、GH、IGF-I

ACTH、内啡肽、GH、IGF-I、P物质

LH、FSH、CRF

CRF、LHRH、AVP、催产素

成分

 分子量

正常血浆浓度(mg/ml)

急性炎症时增加倍数

C-反应蛋白

血清淀粉样A蛋白

a1-酸性糖蛋白

a1-蛋白酶抑制剂

a1-抗糜蛋白酶

a2-巨球蛋白

结合珠蛋白

纤维蛋白原

铜蓝蛋白

补体

 105 000

 160 000

  40 000

  54 000

  68 000

1 000 000

 100 000

 340 000

 151 000

 180 000

<0.5

<10

55~140

200~400

30~60

150~420

40~180

200~450

15~60

80~120

>1 000

>1 000

2~3

2~3

2~3

2~3

2~3

0.5

0.5