三、兴奋收缩耦联障碍

    心肌细胞除极化引发胞质Ca²⁺浓度瞬变，将心肌电活动与机械活动耦联(图14-5)。神经内分泌调节及各种变力性干预因素，主要是通过对这一过程的调节而改变心肌舒缩强度。心肌胞质Ca²⁺浓度稳态受胞膜Ca²⁺转运和肌质网Ca²⁺转运双重调节。

(一)心肌对交感神经系统调节的反应性降低

当心脏功能降低使心输出量减少时，反射性地引起交感神经系统兴奋性增高，激活β受体产生变率和变力效应(图14-3)，是实现心泵功能代偿调节的主要机制。若这种反射调节效应降低，必将导致心泵代偿功能降低。

1．心肌组织中去甲肾上腺素释放减少  慢性心脏功能降低引起交感神经系统持续兴奋性增高，致使心交感神经末梢储存的NE耗竭；肥大心肌酪氨酸羟化酶活性降低使NE合成减少；心肌改建使肥大心肌中交感神经纤维数量相对减少(表14-3)，都造成改建心肌对交感神经系统兴奋调节的反应性降低。

2．心肌β肾上腺素受体减敏 人类心肌中β肾上腺素受体的数量是α肾上腺素受体的2倍，且主要为β₁肾上腺素受体。体内儿茶酚胺持续高水平，引起β受体对激动剂敏感性降低，称为β受体减敏(desensitization)。减敏的机制之一是β₁受体mRNA表达降低，导致β受体减少，即受体密度下调。另一减敏的机制是β₂受体分子中蛋白激酶的磷酸化位点磷酸化，使β₂受体与兴奋性G蛋白(Gs)脱偶联。减敏对减轻持续高浓度儿茶酚胺对心肌的毒性作用有保护意义，但却使心泵功能的代偿调节效应降低。

3．心肌G蛋白功能障碍  NE与β受体结合后，通过胞内的G蛋白偶联，再激活腺苷酸环化酶。实验性心力衰竭动物心肌中Gs显著减少，虽在人类衰竭心肌中未发现Gs大幅减少，却发现抑制性G蛋白(Gi水平明显上调。无论是Cs减少，或Gi增多，都使Cs／Gi比值降低，使腺苷酸环化酶活性降低，cAMP生成减少，导致β受体激活引起的细胞内信息转导过程障碍。

(二)心肌细胞Ca²⁺转运障碍

1、心肌细胞膜和肌浆网Ca²⁺转运障碍  对实验动物模型和心力衰竭患者的心肌研究都发现，衰竭心肌胞质中游离Ca²⁺浓度在心肌舒张期较正常心肌升高，而收缩期较正常心肌降低，表明衰竭心肌细胞Ca²⁺转运障碍。

心肌改建中的基因表达改变，使肥大心住院医师肌细胞膜L型钙通道蛋白和肌浆网钙通道蛋白表达减少，同时肌浆网钙泵表达也明显下调。其结果造成心肌细胞除极化时，胞外进入胞浆和肌浆网释放进入胞浆Ca²⁺的速度、幅度降低，即钙瞬变峰值降低，从而使活化横桥数目减少，导致心肌收缩能力降低。而复极化后将胞浆中Ca²⁺转人肌浆网储存的速度和量亦减少，导致心肌主动舒张障碍(图14-7)。

    2．肌钙蛋白功能障碍  将缺血心肌和正常心肌的收缩蛋白和调节蛋白分别游离，进行交叉重建实验。结果缺血心肌的收缩蛋白与正常心肌的调节蛋白重组后收缩功能正常，而正常心肌的收医.学全在线缩蛋白与缺血心肌的调节蛋白重组后收缩功能减弱。这一结果表明缺血心肌收缩功能降低，主要因心肌调节蛋白功能异常。研究发现，心肌胞质H⁺抑制肌钙蛋白与Ca²⁺的亲和力；另外，H⁺可竞争Ca²⁺与肌钙蛋白结合，从而阻断有效横桥形成。因而心肌缺氧酸中毒导致肌钙蛋白与Ca²⁺结合受抑，从而抑制心肌兴奋—收缩

耦联，降低心肌收缩能力

3．心肌细胞膜受损Ca²⁺内流增多  引起心功能障碍的病因激活心肌中一些损伤性活性因子如TNF—α、氧自由基等持续高浓度生成，可致心肌细胞膜不同程度的损伤，使质膜对Ca²⁺通透性增高，Ca²⁺内流增多加重舒张期心肌细胞Ca²⁺转运量，导致心肌舒张早期Ca²⁺转运障碍。