三、实验方法

（一)对-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因)的制备

1.原料与试剂

对-硝基苯甲酸       20g

β-二乙胺基乙醇14.7g

二甲苯150ml

止爆剂 少许

3%盐酸140ml

2.实验操作

在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500ml三颈瓶中，投入对-硝基苯甲酸20g、β-二乙胺基乙醇14.7g、二甲苯150ml及止爆剂，油浴加热至回流（注意控制温度，油浴温度约为180℃，内温约为145℃)，共沸带水6h。撤去油浴，稍冷，将反应液倒入250ml锥形瓶中，放置冷却，析出固体。将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留物以3%盐酸140ml溶解，并与锥形瓶中的固体合并，过滤，除去未反应的对-硝基苯甲酸，滤液（含硝基卡因)备用。

3.注意事项

[1]实验中所用药品和仪器应事先干燥。

[2]对-硝基苯甲酸应除尽。

（二)对-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制备

1.原料与试剂

20%氢氧化钠     适量

铁粉（活化)     47.0g

稀盐酸    适量

饱和硫化钠溶液适量

2.实验操作

将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的500ml三颈瓶中，搅拌下用20%氢氧化钠调pH4.0～4.2。充分搅拌下，于25℃分次加入经活化的铁粉，反应温度自动上升，注意控制温度不超过70℃（必要时可冷却)，待铁粉加毕，于40～45℃保温反应2h。抽滤，滤渣以少量水洗涤两次，滤液以稀盐酸酸化至pH5。滴加饱和硫化钠溶液调pH7.8～8.0，沉淀反应液中的铁盐，抽滤，滤渣以少量水洗涤两次，滤液用稀盐酸酸化至pH6。加少量活性炭，于50～60℃保温反应10min，抽滤，滤渣用少量水洗涤一次，将滤液冷却至10℃以下，用20%氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出（pH9.5～10.5)，过滤，得普鲁卡因，备用。

3.注意事项

[1]铁粉活化的方法是：取铁粉47g，加水100ml，浓盐酸0.7ml，加热至微沸，用水倾泻法洗至近中性，置水中保存待用。

[2]铁粉应分次加入。

（三)盐酸普鲁卡因的制备

1.原料与试剂

浓盐酸 适量

食盐（精制品)   适量

保险粉适量

乙醇      适量

2.实验操作

（1)成盐

将普鲁卡因置于烧杯中，慢慢滴加浓盐酸至pH5.5，加热至60℃，加精制食盐至饱和，升温至60℃，加入适量保险粉，再加热至65～70℃，趁热过滤，滤液冷却结晶，待冷至10℃以下，过滤，即得盐酸普鲁卡因粗品。

（2)精制

将粗品置烧杯中，滴加蒸馏水至维持在70℃时恰好溶解。加入适量的保险粉，于70℃保温反应10min，趁热过滤，滤液自然冷却，当有结晶析出时，外用冰浴冷却，使结晶析出完全。过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤两次，干燥，得盐酸普鲁卡因，mp.153～157℃，以对-硝基苯甲酸计算总收率。

3.注意事项

[1]所用仪器必须干燥。

[2]调节pH值要准确。

四、预习要求

1.预习共沸带水的原理。

2.预习硝基还原制成氨基的反应。

3.预习盐酸普鲁卡因合成的原理、性质、分解产物。

4.预习盐析的基本原理。

五、思考题

1.二甲苯在反应中起什么作用？

2.在铁粉还原过程中，为什么会发生颜色变化？

3.在盐酸普鲁卡因成盐和精制时，为什么要加入保险粉？

4.普鲁卡因化学稳定性如何？为什么？

实验三  磺胺醋酰钠的合成

一、目的要求

1.通过本实验，掌握磺胺类药物的一般理化性质，并掌握如何利用其理化性质的特点来达到分离提纯产品之目的。

2.通过本实验操作，掌握乙酰化反应的原理。

二、实验原理

三、实验方法

（一)磺胺醋酰的合成

1.原料与试剂

磺胺 17.2g

醋酐   13.6ml

22.5%氢氧化钠    22ml

77%氢氧化钠  12.5ml

2.实验操作

在装有搅拌、温度计和回流冷凝管的60ml的三颈瓶中投入磺胺17.2g及22.5%氢氧化钠溶液22ml，开动搅拌，于水浴上加热至50℃左右，待物料溶解后，滴加醋酐3.6ml，5min后滴加77%的氢氧化钠液2.5ml，并保持反应液pH在12～13之间，随后每隔5min交替滴加醋酐及氢氧化钠液，每次2ml，加料期间反应温度维持在50～55℃及pH12～13。加料毕，继续保温搅拌反应30min。将反应液转入100ml烧杯中，加水20ml稀释。

3.注意事项

[1]本实验中使用氢氧化钠溶液有多种不同的浓度，在实验中切勿用错。

[2]滴加醋酐和氢氧化钠溶液是交替进行，每滴完一种溶液后，让其反应5min后，再滴加另一种溶液。滴加是用玻璃吸管加入，滴加速度以液滴一滴一滴滴下为宜。

[3]反应中保持反应液pH在12～13之间很重要，否则收率将会降低。

（二)磺胺醋酰的精制

1.原料与试剂

浓盐酸   适量

10%盐酸    适量

40%氢氧化钠  适量

2.实验操作

将上步所得反应液用浓盐酸调pH至7，于冰浴中放置1～2h，冷却析出固体。抽滤固体，用适量冰水洗涤。洗液与滤液合并后用浓盐酸调pH至4～5，滤取沉淀压干。沉淀用3倍量的10%盐酸溶解，放置30min，抽滤除去不溶物，滤液加少量活性炭室温脱色后，用40%氢氧化钠溶液调pH至5，析出磺胺醋酰，抽滤，于红外灯下干燥得到。mp.179～184℃，若熔点不合格，可用热水（1∶15)精制。

3.注意事项

[1]在pH7时析出的固体不是产物，应弃取。产物在滤液中。

[2]在pH4～5析出的固体是产物。

[3]在本实验中，溶液pH的调节是反应能否成功的关键，应注意控制。

（三)磺胺醋酰钠的合成

1.原料与试剂

磺胺醋酰（自制)  上步得量

40%氢氧化钠溶液  适量

2.实验操作

将以上所得的磺胺醋酰投入50ml烧杯中，滴加少量水润湿（＜0.5ml)。于水浴上加热至90℃，滴加40%氢氧化钠至恰好溶解，溶液pH为7～8，趁热抽滤，滤液转至小烧杯中放冷析出结晶，抽滤，干燥，得磺胺醋酰钠。

3.注意事项

[1]加入水的量以使磺胺醋酰略湿即可。0.5ml较难掌握，可适当多加入一些（1ml左右)，在析晶时再蒸发去一些水分。

[2]此步须趁热过滤。

四、预习要求

1.预习磺胺类药物的结构特点及其理化性质。

2.预习由胺类化合物和醋酐反应制备酰胺的基本原理。

3.预习抽滤、重结晶的实验操作。

五、思考题

1.试分析乙酰化反应的原理和特点。

2.试分析本反应可能产生哪些副产物。

3.反应液处理时，pH7时析出的固体是什么？pH5时析出的固体是什么？在10%盐酸中不溶物是什么？为什么？

4.反应过程中，调节pH在12～13是非常重要的。若碱性过强，其结www.med126.com/sanji/果是什么？若碱性过弱，其结果是什么？为什么？

5.磺胺类药物有哪些理化性质？在本实验中，是如何利用这些性质进行产品纯化的？

实验四  药学综合性、设计性实验

一、实验目的

1.培养学生综合运用所学知识分析和解决实际问题的能力，并具备基本的科学研究的思路、方法和优良的科学作风以及相互协作的工作作风。

2.要求学生掌握阿司匹林合成工艺、剂型的制备工艺以及其原料与制剂的分析方法。

3.熟悉药学文献的查阅方法。

二、实验原理

将药物化学、药物分析、药剂学三门学科综合起来，先从查阅文献入手，自行设计药物合成路线。设计完成后，对实验原理、实验内容、操作步骤、实验中可能存在的问题以及所需的各种仪器和试剂进行课堂讨论，由教师及时引导、给予提示。然后，根据实验室现有的条件，确定最终实验方案，由学生自己准备实验，按照方案完成实验，以论文形式撰写实验报告。

三、实验内容

1.学生设计由苯酚或苯、甲苯、水杨酸制备阿司匹林的合成方案。

2.分组讨论，设计合成路线。

3.分别展示小组设计的合成方案。每组展示完后，其他组的同学提出质疑，互相讨论，提出改进意见。

4.教师指导学生讨论方案的合理性，就其中关键性的问题点拨提问，就官能团的引入顺序和官能团的保护等达成一致，确定每组合成方案。

5.每组根据交流后修改的实验设计，进行实验。

实验材料与设备

1.实验材料：苯酚、苯、甲苯、水杨酸、醋酐、浓硫酸、硫酸氢钠、乙醇、乙酸乙酯、氢氧化钠、维生素C

2.仪器与设备：水浴锅、油浴锅、电炉、电热套、电磁搅拌器

四、预习要求

1.预习阿司匹林的性状、特点和化学性质。

2.预习相关反应的实验操作。

五、思考题

1.你设计的合成工艺依据是什么？

2.你设计的合成工艺有哪些注意事项？

3.你从实验中得到了哪些启示？