课程名称

病理生理学

授课专业和班级

临床医学本科

授课内容

缺血—再灌注损伤

授课学时

2学时

教学目的

掌握缺血—再灌注损伤的概念、发生条件及其发生机制

教学重点

缺血—再灌注损伤的概念、发生条件及其发生机制

教学难点

缺血—再灌注损伤的发生机制

教具和媒体使用

使用多媒体作为辅助授课手段

教学方法

将一些复杂、琐碎的过程简化为图示讲解

教 学 进 程

一、概述：  15分钟

结合缺血—再灌注损伤概念被发现的历史过程，介绍缺血—再灌注损伤、氧反常、钙反常、 PH反常的概念 

二、原因和条件。   5分钟

三、重点讲授缺血—再灌注损伤的发生机制

（自由基、钙超载以及微血管损伤、白细胞、内皮细胞、粘附分子的作用)   60分钟

四、主要器官缺血 - 再灌注损伤的特点  10分钟

五、防治原则 5分钟

讲授新进展内容

结合国内外文献资料，扩展钙超载的发生机制及作用

课后总结

归纳总结5分钟

基本内容

概述：

介绍氧反常（ oxygen paradox )、钙反常（ calcium paradox )、 pH 反常（ pH paradox )的概念，以此说明缺血 - 再灌注损伤的普遍存在及其在多种病理过程中的重要性。

缺血 - 再灌注损伤的概念： 缺血后再灌注，组织器官损伤不减轻反而加重的现象称为缺血 - 再灌注损伤。

实质：缺血期处于可逆损伤的细胞，再灌注后发展为不可逆损伤。

二、发生的原因和条件：

（一)原因：缺血组织器官血液再灌注。

（二)影响因素：

1 ．缺血时间

2 ．侧枝循环

3 ．需氧程度

4 ．再灌注条件

三、发生机制：

（一)自由基的作用 :

1 ．自由基概述：

（ 1 )自由基（ free radical )的概念 : 外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。

（ 2 )分类：

① 活性氧：

氧自由基（ oxygen free radical, OFR )：概念；种类。

活性氧（ reactive oxygen species, ROS )：概念；种类。

② 脂性自由基：概念；种类。

③ 其它：一氧化氮（ NO )；氯自由基（ Cl ． )等。

（ 3 )自由基的生成与清除：

① 生成

② 清除：

低分子清除剂

酶性清除剂：过氧化氢酶、过氧化物酶；超氧化物歧化酶（ SOD )。

2 ．缺血—再灌注时 OFR 生成↑的机制： OFR 的作用和其它所有学说都有关系。

（ 1 )黄嘌呤氧化酶（ xanthine oxidase, XO )形成↑

（ 2 )中性粒细胞的作用

呼吸爆发（ respiratory burst )的概念

（ 3 )线粒体的作用

（ 4 )儿茶酚胺增加

3 ．自由基的损伤作用：

（ 1 )生物膜脂质过氧化↑：

① 破坏膜的正常结构及功能

② 间接抑制膜蛋白功能

③ 线粒体功能受损

（ 2 )细胞内钙超载

（ 3 ) DNA 断裂及染色体畸形

（ 4 )蛋白质变性和酶活性降低

（ 5 )诱导炎症介质产生

4 ．细胞对自由基损伤的防护

（二)钙超载（ calcium overload )：

1 ．钙超载的概念：各种原因引起细胞内钙含量异常增多，并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。

2 ．细胞内钙稳态的调节：

（ 1 ) 胞浆中 Ca 2+ 的来源：

细胞外 Ca 2+ 进入细胞内

线粒体和内质网释放 Ca 2+

（ 2 ) 胞浆中 Ca 2+ 的去路： Ca 2+ 被逆浓度差转运到细胞外或内质网和线粒体内，是一个耗能的主动过程。

①   钙泵（ calcium pump )的作用：转运 Ca 2+ 到细胞外或内质网和线粒体内。

②   Na + -Ca 2+ 交换：双向转运，受跨膜 Na + 浓度梯度的影响。

③   Ca 2+ -H + 交换：双向转运，受跨膜 H + 浓度梯度的影响。

3 ．细胞内钙超载的机制：

（ 1 ) Na + -Ca 2+ 交换↑：为主要机制。

① 细胞内高 Na + 直接激活 Na + -Ca 2+ 交换蛋白

② 细胞内高 H + 间接激活 Na + -Ca 2+ 交换蛋白

③ PKC 间接激活 Na + -Ca 2+ 交换蛋白

（ 2 )细胞膜通透性www.med126.com↑：→ 细胞外 Ca 2+ 内流↑。

（ 3 )线粒体受损：→ ATP ↓→ Ca 2+ 出细胞↓；线粒体和内质网摄www.med126.com取 Ca 2+ ↓。

（ 4 )儿茶酚胺↑：→ Ca 2+ 内流↑。

4 ．钙超载引起再灌注损伤的机制：钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路。

（ 1 )线粒体功能障碍：→ ATP 生成↓。

（ 2 )激活钙依赖性降解酶：→ 破坏生物膜。

（ 3 )促进氧自由基生成

（ 4 )引起心律失常

（ 5 )肌原纤维挛缩和破坏细胞骨架

（三) 白细胞的作用：

1 ．缺血 - 再灌注时白细胞↑的机制：

（ 1 )趋化因子生成↑

（ 2 )细胞粘附分子生成↑

2 ．导致再灌注损伤的机制：

（ 1 )机械阻塞：→ 无复流现象。

（ 2 )炎症反应失控：→ 组织细胞损伤。

（四)无复流现象：

1 ．无复流现象（ no-reflow phenomenon )的概念

2 ．无复流现象的机制：

（ 1 )微血管口径↓

（ 2 )微血管通透性↑

（ 3 )微血管血液流变学改变

（五)能量代谢障碍：→ ATP 生成↓。

四、主要器官缺血 - 再灌注损伤的特点：

（一)心肌缺血 - 再灌注损伤：

1 ．心功能变化：

（ 1 )心肌舒缩功能↓

（ 2 )缺血 / 再灌注性心律失常（ ischemia/reperfusion arrhythmia )：室性心律失常为主。

概念；影响因素；机制。

（ 3 )心肌顿抑（ myocardial stunning ) :

概念；机制；意义。

2 ．心肌能量代谢变化

3 ．心肌超微结构变化：比缺血期严重。

（二)脑缺血 - 再灌注损伤：

1 ．能量代谢变化

2 ．氨基酸递质的变化

3 ．组织学变化

（三)肠缺血 - 再灌注损伤

五、防治缺血／再灌注损伤的展望

（一)尽早恢复血流，尽量减少缺血时间

（二)注意再灌注时的低流、低压、低温

（三)改善缺血组织的代谢

（四)清除自由基

六、小结并布置作业

小结

Reperfusion through thrombolysis or percutaneous coronary angioplasty (PTCA) is standard treatment in impending acute myocardial infarction. Although restoration of blood flow to the jeopardized myocardial area is a prerequisite for myocardial salvage, reperfusion may lead to additional tissue injury named “reperfusion injury”. Not all of the ischemic organs suffer from reperfusion injury, it depends on the duration of ischemia, condition of reperfusion fluid and the conditions of organs before ischemia.

The mechanism of ischemiareperfusion injury is complex, including production of free radicals, calcium overload, interaction between endothelial cells and neutrophils and altered energy metabolism. Once the oxygen free radicals formed, they may result in reperfusion injury by lipid peroxidation, inhibition of protein’s function and disruption of nucleic acid and chromosome.

Calcium overload can cause damage of cells through activation of Ca²⁺ dependent enzymes, dysfunction of mitochondrion and continual contraction of myocardium.

Different organ has different manifestation of reperfusion injury. For the heart, it includes arrhythmia, reversible contractile dysfunction, myocardial stunning, endothelial dysfunction and cell death.

People are now focus on the possibility of preventing reperfusion injury by various methods such as shorten ischemia time, control reperfusion conditions, supply energy and use some pharmacological agents such as inhibitors of neutrophil, adenosine, calcium antagonists or calcium channel blocker and cell protectors.

复习思考题

1．解释下列名词：

ischemia-reperfusion injury

oxygen paradox

calcium paradox

pH paradox

no-reflow phenomenon

calcium overload

oxygen free radical （OFR )

2 ．简述为什么再灌注时纠正酸中毒的速度不宜过快？

3 ．简述缺血 - 再灌注损伤时氧自由基产生过多的机制。

4 ．试述钙超载引起缺血 - 再灌注损伤的机制。

实施情况及分析

学生反映听课后收获很大。