2012年度医学高级职称晋升肿瘤内科学考试复习资料二
肿瘤病因学
一、对癌变的认识
随着近代科学技术特别是20世纪生物医学的飞速发展，人类对肿瘤病因的认识已经深入到了细胞水平和分子水平。根据现代细胞生物学观点，肿瘤是一类细胞疾病，其基本特征是细胞的异常生长。由于每个肿瘤都起源于单一细胞，所以肿瘤细胞的恶性行为是通过细胞增殖传递给子代细胞的，这表明肿瘤是涉及遗传物质（DNA)结构和功能改变的疾病。说肿瘤是涉及DNA结构和功能的疾病，是指肿瘤的发生与形成肿瘤的那些细胞的DNA损伤密切相关。从肿瘤的基本特征及其定义出发，理论上，任何引起DNA损伤并最后导致细胞异常生长和异常分化的物质，都是潜在的致癌因素。
二、致癌病因
绝大多数肿瘤是环境因素与细胞的遗传物质相互作用引起的。环境因素是指诸如香烟、膳食成分、环境污染物、药物、辐射和感染原等。其中以饮食因素的比重比较大，例如来自高盐饮食摄入国家的多项研究证明了高盐饮食具有增强化学物质的致癌作用。其机制可能是高盐饮食破坏了胃粘膜的保护层，引起退行性反应性炎症，增加DNA加合物的形成和细胞增殖。医学.全在.,线提,供www.med126.com一般把环境致癌因素分为三大类，即生物（主要是病毒)、物理（主要是辐射)和化学。
（一)致癌病毒可分为DNA病毒和RNA病毒两大类。
（二)物理致癌物包括电离辐射、紫外线、石棉等。
（三)化学致癌物包括直接致癌物、间接致癌物和促癌物三大类。所谓直接致癌物，是指这类化学物质进入体内能与体内细胞直接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的化学致癌物。所谓间接致癌物，是指这类化学物质进入体内后需经体内酶活化，变成化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学致癌物。促癌物单独作用于机体内无致癌作用，但能促进其它致癌物诱发肿瘤形成。
这些物质进入细胞后可造成DNA损伤，DNA损伤如果不能被及时和有效的修复将导致细胞突变。人体中主要的DNA修复系统有碱基切除修复系统、核苷酸切除修复系统、同源重组修复系统、错配修复系统和其他单基因修复机制。原癌基因和肿瘤抑制基因的发现，为认识DNA损伤与细胞生长失控之间的联系提供了桥梁。这两类总数过百的基因，在组织中相互协作，负责调控细胞的生长和分化。如果突变发生在这两类基因上并且不断累积的话，就有可能通过一系列机制导致细胞生长失控而发生癌变。
三、癌变过程
细胞癌变是一个多阶段的过程，这个过程包括以一系列基因突变事件为特点的启动阶段；然后是已启动的细胞的克隆选择和扩展，在促癌剂的作用下形成界限明显的癌前病灶，此阶段为促进阶段，这个阶段是漫长的，是癌变的限速步骤，而且可能是可逆的。癌前病变进一步发展，形成具有高度侵袭性的肿块，并常常伴有向其他部位转移的特征，这个阶段为进展阶段。在这个阶段，DNA损伤更加广泛而严重，常见有多发的染色体缺失、断裂、异倍体等现象。在动物实验中，可人为造成这种连续有序、而不重复的三个阶段，然而，对于暴露于复杂环境因素的人类，则不大可能存在这种界限明显的情形。细胞癌变的发生是导致细胞稳定性丧失的基因改变不断累积的结果。病理学研究已经发现，在自然状态下，靶组织中常常同时存在程度不同的不典型增生细胞和具有恶性行为的癌细胞。
癌的发生和发展受遗传的和获得的因素的影响。暴露于致癌物是导致癌发生的主要原因，然而同样暴露于致癌物，有些人发生癌症而另一些人则能活过正常生命期，提示存在个体易感性。决定癌症易感性的遗传因素主要包括一些罕见的、高度外显的种系基因突变（如家族性乳腺癌/卵巢癌、Li-Fraumeni综合征和着色性干皮病等)，以及一些常见的致癌物代谢基因多态（如CYP1A1、CYP2E1和GSTM1等)，DNA修复基因多态（如XPD、ADPRT和XRCC1等)和细胞增殖及凋亡控制基因多态（如Fas、FasL和MDM2等)。此外，年龄、性别、免疫和营养状况等非遗传因素，也可通过生理和病理状态以及激素作用等途径，影响个体对癌症的易感性。对癌症易感基因的研究有助于了解导致较常见散发性肿瘤发生的机理；建立针对受癌症易感基因影响的生长调节途径或DNA修复途径的方法；产生同时适用于遗传性和散发性肿瘤的新型治疗手段；评价化学预防或筛选策略。
众所周知，不同人种或民族的各种肿瘤的发生率和肿瘤谱有很大的差别，其原因除了与环境因素有关外，遗传背景尤其是基因多态的差异毫无疑问也是重要的决定因素。医学全在线www.med126.com研究证明一些基因的单核苷酸多态具有显著的人种和民族的特异性。如果所涉及的基因确实与癌症的发生和发展有关的话，那么这种基因多态频率的差异显然会造成不同人种或不同人群癌症易感性的差异。例如，NAT2慢代谢型频率在白人中约50%，黑人中约35%，而亚洲黄种人中只有约10%，这种差异与这三种人群的膀胱癌发生率趋势一致，即白种人>黑种人>黄种人。在美国，白人和黑人以及不同民族的白人之间肺癌发病率有很大差异，此种差异无法用吸烟的差别来解释，而可能与遗传背景的差异有关。总之，越来越多的研究证明，癌症不仅仅是环境因素引起的，个人的遗传易感性因素也是导致肿瘤发生的重要原因。但是，肿瘤的发生和发展涉及多因素的作用、多步骤形成和多基因的参与，因此，不可能有哪一个人类种群对癌症不易感，也不可能有哪一个人类种群始终比其他人类种群对肿瘤更易感。在论及肿瘤病因和遗传易感性时，不能离开特定的人群和环境两个背景，医学全在线搜集整,理www.med126.com更不能把一个特定人群的研究结果简单地外延到另一个不同的人群。
综上所述，不同个体对环境致癌的易感性不同，这种易感性是由许多遗传的和非遗传的因素构成的；环境-基因之间的相互作用非常复杂，它所涉及的不只是单基因的作用而是多基因的联合作用。癌症遗传易感因素研究结果对阐明癌症发生的机理和防治具有极其重要的意义。首先，它可直接用于鉴定环境危险因素，使癌症病因研究中的因果关系和作用机制更加明确。其次，它可被用于鉴别高风险个体，使预防的对象更加明确。第三，它可指导临床实践，如对高度易感性患者进行定期体检或有效普查以获得早诊早治。第四，它最终将为临床早期检测癌症提供新的、更简易的和更可靠的方法。此外，癌症遗传易感性相关知识可用于指导易感个体改变不良生活方式（如戒烟)以避免或最大限度地减少暴露于致癌物的机会。
