二、有毒中药的合理利用--砒霜
| 药材基原 | 为砒石经升华而得的精制品。 |
| 化学成分 | 本品为纯净的三氧化一砷（arsenous oxide,As2O3)。 |
| 含量测定 | |
| 药物配伍 | |
| 用法用量 | |
| 药理作用 | 本品除表现为三氧化二砷的典型药理作用外,近年来主要研究集中在其抗白血病及其他各种肿瘤的研究。实验证明,由于砒霜为纯三氧化二砷,其抗白血病的作用明显优于砒石和雄黄,而且比目前临床常用的全反式维A酸疗效好。虽然三氧化二砷的毒性极大,但由于临床用剂量较低,三氧化二砷治疗白血病的毒副作用较低。成为很有潜力的治疗白血病的药物。而且其治疗其他肿瘤的效果也日益引起人们的注意,但目前临床实验报告还不多。砒霜治疗肿瘤的研究应成为今后雄黄、砒石或砒霜研究的重点。 一、抗肿瘤作用 利用小鼠移植肿瘤模型,邓友平等研究了王氧化二砷对小鼠白血病L1210小鼠肝癌和小鼠肉瘤S180的疗效。实验结果证明,三氧化二砷能明显延长L1210和肝癌腹水小鼠的生命,抑制S180肉瘤生长。因此王氧化二砷有可能成为一种潜在的对白血病以外的肿瘤有效的药物［1］。 二、对成神经细胞癌细胞增殖的影响 通过用MTT法观察三氧化二砷对成神经细胞癌细胞生长的影响;化学染色观察实验组和对照组细胞形态学的改变;染色后用流式细胞仪检测实验组和对照组细胞凋亡峰以及用凝胶电泳观察凋亡细胞DNA的梯形条带等方法证明三氧化二砷可明显抑制成神经细胞癌细胞的增殖,其作用机制主要是通过诱导肿瘤细胞发生凋亡［2］。 三、对消化道肿瘤细胞调亡的作用 通过采用形态学观察、流式细胞仪检测及DNA电泳分析观察了三氧化二砷消化道肿瘤细胞凋亡的作用。结果有两株上述消化道肿瘤细胞经三氧化二砷作用后有明显凋亡;三株细胞无凋亡;其余有少量凋亡。提示三氧化二砷对不同细胞的致凋亡作用可能存在不同的机制［3］。医学全在线www.med126.com 四、对胃癌细胞株的抑制作用 通过MTT、流式细胞仪测定、DAN糖电泳等方法体外观察了三氧化二砷对胃癌细胞株MKN28和KATO阻的抑制作用。发现AS2O3对以上两株细胞有明显生长抑制和凋亡诱导作用,提示AS2O3对胃癌细胞的抑制作用通过诱导细胞调亡而发生［4］。另外用不同浓度的三氧化二砷作用于体外培养的人胃癌细胞MGC-803,AS2O3能有效抑制胃癌细胞的生长和增殖,且有时效和量效关系［5］。还有报道证实,三氧化二砷在体外对胃癌细胞株的杀伤作用较常用的抗癌药5－Fu、MMC等高［6］。 五、对人食管癌细胞增殖的抑制作用 用生长曲线、剂量一效应曲线、MTT比色分析等方法比较了二甲基亚砜（1)、三氧化二砷（Ⅱ)和维A酸（Ⅲ)对人食管癌细胞生长抑制作用的影响。证明I和Ⅱ对食管癌细胞株的生长抑制作用较Ⅲ效果更强,提示I和Ⅱ有良好的应用前景［7］。 六、对胃癌SGC-7901细胞增殖抑制和诱导调亡作用 用细胞集落形成实验、MTT、染色流式细胞仪技术等研究了氧化砷对胃癌SGC-7901细胞增殖抑制、细胞毒和诱导凋亡作用。实验表明,氧化砷对胃癌细胞具有较强烈的细胞毒作用。其作用于细胞后,可看到典型的细胞凋亡的形态学变化:细胞核固缩,染色质凝集,核碎裂,凋亡小体形成等;染色法显示,细胞凋亡指数为7.3％～15.1％。表明氧化砷具有抑制胃癌SGC－7901细胞增殖和诱导细胞调亡的作用,有治疗胃癌的潜在价值［8］。 七、对人肝癌细胞调亡的作用 用苔盼蓝染色观察了癌灵1号对细胞增殖的抑制作用及其形态学变化,并采用流式细胞仪技术检测细胞凋亡百分数及凋亡峰。结果表明三氧化二砷对人肝癌细胞有抑制作用,并使细胞出现形态学改变;在流式细胞仪检测中出现特异性细胞凋亡峰,10μmol剂量组凋亡细胞百分数高于其他组,是诱导凋亡的最佳剂量。证明三氧化二砷可以诱导人肝癌细胞调亡［9］。三氧化二砷作用于人肝癌细胞株SMMC－7721后,肝癌细胞呈典型的凋亡形态学改变,即三氧化二砷可显著抑制人肝癌细胞株SMMC－7721的生长［10］。 八、体外诱导早幼粒细胞白血病株凋亡的作用 以对全反式维A酸呈耐药性的早幼粒细胞白血病细胞株MR－2为模型,用细胞生长;活力测定及形态学观察等指标观测了三氧化二砷治疗早幼粒细胞白血病的途径。实验结果证明,三氧化二砷可以诱导早幼粒细胞白血病细胞株的凋亡［11］。有的报道认为,三氧化二砷（1～2μmol/1)对急性早幼粒细胞白血病细胞株具有诱导凋亡和不完全分化双重作用［12］。 |
| 毒性成分 | 由于本品为三氧化二砷纯品,毒性极强,其毒性远大于砒石及雄黄。内服要非常谨慎。体虚者及孕妇忌服。成人口服三氧化二砷的中毒剂量为5～50mg（对体质敏感者口服lmg即可中毒),致死量为70～180mg。大鼠的口服致死量为12.0mg/kg［13］。 |
| 临床应用 | 一、治疗哮喘 砒霜3g,淡豆鼓30g,制成紫金丹1000粒（每粒约绿豆大小),每晚服1～6粒。开始时应先服1～2粒,若无明显反应再逐渐增至足量。共治疗顽固性哮喘ll例。除1例合并有肺门淋巴结核者疗效不满意外,其余均能基本控制症状。一般在给药1天后即可见效,3天后可基本控制症状［14］。 二、治疗淋巴结核 砒霜22.5g,蟾酥、巴豆、白胡椒各15g,分别研细后混合均匀,加入红枣11枚（去核)、葱白24g,共捣后混合制成400丸,晾干备用。切勿内服,孕妇禁用。用时取药丸1粒用两层纱布包好,两端用细线扎紧,一端留线约10cm。将扎好的药丸慢慢塞人患者侧中鼻道,留线用胶布固定在鼻翼旁。用药5～10min后,患者有打喷嚏流鼻涕流眼泪等正常反应。每次塞药8～10h,每周2次为一疗程。已溃疡者,可同时用此药丸的油浸液外涂。有瘘管形成者,可用细纱布浸上述药油塞入管腔内。用本法共治疗33例,31例颈部瘰疬消失或溃疡疮口愈合,且2年内未复发;2例瘰疬显著缩小。一般治疗3～4个疗程即可治愈［15］。www.med126.com 三、治疗早幼粒细胞白血病 近年来关于用砒霜（三氧化二砷)治疗早幼粒细胞白血病的临床报道较多,由于纯度的关系,砒霜的治疗效果比雄黄好。所以目前大多数相关报道皆采用砒霜而弃用雄黄。临床实验研究显示,砒霜治疗早幼粒细胞白血病的效果似优于目前临床常用的全反式维A酸,而副作用也相对较小。 采用0.1％氧化砷注射液加入5％葡萄糖溶液500ml静脉滴注治疗,共治疗36例早功粒细胞白血病（AP1)复发患者,结果证明氧化砷可通过诱导凋亡伴细胞分化而达到治疗早幼粒细胞白血病的效果［16］。 共治疗复发急性APL 28例,以三氧化二砷注射液10mg/d静脉滴注。结果完全缓解27例。20例治疗过程中出现白细胞增高（A组),7例白细胞无明显变化（B组)。二组在治疗前白细胞计数无明显差异（P=0.0577)。整个治疗过程中,骨髓未出现增生受抑制的情况。患者达到完全缓解的时间无明显差异（为32.4±6.5天和27.6±300天,P=0.0758)。无复发生存率也无明显差异（P=0.0577)。在毒副作用中,以白细胞增益倍数高者出现的机会多。说明三氧化二砷是治疗对全反式维A酸治疗无效的早幼粒细胞白血病的有效药物［17］。 用三氧化二砷注射液治疗早幼粒细胞白血病11例,结果完全缓解（CR)8例（73％)。完全缓解后继续用该注射液治疗,其中6例已持续完全缓解15～33个月。实验证明,用三氧化二砷治疗具有毒副作用低,耐受性好的特点,是治疗上述的特效药［18］。将急性早幼粒细胞白血病患者随机分为37例和38例2组。临床观察三氧化二砷（I),全反式维A酸（Ⅱ)对早幼粒细胞白血病的完全缓解率,无病生存期及其毒副作用。实验结果为:1、Ⅱ组的完全缓解率分别为86.4％及84.2％（P＞0.05);两组缓解期及无病生存期亦无明显差异。而且三氧化二砷治疗剂量的毒副作用小,均为可逆性［19］。 对用全反式维A酸治疗缓解后复发的6例早幼粒细胞白血病患者,用三氧化二砷静脉滴注42～53天后均达缓解。白细胞均有不同程度上升;幼粒细胞的比例下降,血小板及血红蛋白逐渐上升并达到正常。除1例ALT、AST轻度上升外,其余5例的肝肾功能、心电图、凝血机制均无影响,亦未见砷中毒表现［20］。用三氧化二砷注射液共治疗复发急性早幼粒细胞白血病患者7例。均获完全缓解。达到完全缓解时的治疗总剂量为10ml×42支（36～62支)。治疗过程中出现不同程度的白细胞升高,偶尔有轻度骨髓抑制。患者治疗后随访2～17个月均存活。实验证明三氧化二砷毒副作用小,疗效好。对于复发性全反式维A酸诱导无效的早幼粒细胞白血病患者尤显优越性［21］。 |
| 中毒诊断及救治 | |
| 炮制方法 | 由较纯的砒石经升华可得砒霜的白色结晶。 |
| 参考文献 | [1]邓友平,等.三氧化二砷抗肿瘤作用的研究.中国中药杂志,1999,24（3):174 [2]伍钢,等.三氧化二砷对神经母细胞癌细胞增殖的影响.癌症,1999,18（3):266 [3]石熠慧,等.AS2O3对消化道肿瘤细胞调亡作用的研究.上海第二医科大学学报, 1999,19（3):242 [4]刘有待,等.三氧化二砷对胃癌细胞作用的实验研究.浙江医学,1988,20（12):734 [5]陈方华,等.三氧化二砷诱导人胃癌细胞林 MGC－803细胞调亡的研究.湖南医学, 1999,16（1):6 [6]顾琴龙,等.三氧化二砷对胃癌细胞杀伤作用的初步研究.肿瘤,1997,17（6):461 [7]谭立军,等.DMSO和AS2O3对人食管癌细胞增殖的抑制作用.上海第二医科大学学报,1999,19（1):5 [8]涂水平,等.氧化砷抑制胃癌SGC－7901细胞增殖和诱导调亡作用.世界华人消化杂志,1999,7（1):18www.med126.com [9]梁桃,等.癌灵一号对人肝癌细胞调亡的研究.哈尔滨医科大学学报,1999,33（2):117 [10]陈洪,等.三氧化二砷诱导人肝癌细胞株SMMC－7721凋亡的实验研究.肿瘤防治研究,1998,25（5):336 [11]蔡循,等.氧化砷诱导维甲酸早幼粒细胞白血病细胞（MR－2)调亡的体外研究.中华血液病杂志,1998,19（7):339 [12]唐？,等.三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病细胞林的双重效应研究.中华医学杂志,1997,77（7):509 [13]王世俊,等.金属中毒.第二版.北京:人民卫生出版社,1988.156 [14]广东省韶关市人民医院.紫金丹治疗顽固性哮喘11例.新医学,1972,（1):32 [15]杨茂泉.蟾砒丸外治瘰疬.浙江中医杂志,1983,18（8):352 [16]熊树民,等.氧化砷诱导早幼粒细胞白血病凋亡的体内研究.上海医学,1999,22（2):118 [17]孙慧平,等.三氧化二砷治疗复发APL外周血象和骨髓象动态变化及意义.上海医学,1999,22（2):95 [18]吴汉新,争三氧化二砷持续静脉滴治疗复发性及难治急性早幼粒细胞白血病的疗效分析.江苏医药,1998,24（10):735 [19]张哓晖,等.三氧化二砷和全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病疗效的对比分析.中华内科杂志,1999,38（2):113 [20]吴文森,等.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病复发的临床观察.宁波医学, 1997,9（1):34 （梁国刚 梁日新 杜贵友) |
| 参考 | 《有毒中药现代研究与合理应用》 |
