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细胞和分子免疫学:第三节 补体受体的结构及功能
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1930年Duke和Wallace发现,被补体调理的结合到灵长类红细胞膜上的锥虫可产生免疫粘附现象。其后Nelson(1953)报道,与红细胞或中性粒细胞的免疫粘附只需要激活C3,而不需要激活具有溶解活性的补体末端成分,并将红细胞和中性粒细胞上具有免疫粘附作用的结构称为CR1。以后又相继发现了另外4种C3受体,即CR2(1973)、CR3(1979)、CR4(1984)和CR5(1984)。另外,还有4种补体受体则是根据它们的补体配体特异性而命名的,即C1q受体(C1q-R.1975).C5a的受体(C5a-R,1978)、C3a的受体(C3a-R,1979)和H因子的受体(fH-R,1980)等。

目前认为,补体受体是细胞表面的重要膜结构。补体系统激活的级联反应产生的多种生物学效应,诸如调理促吞噬作用、免疫调控作用、粘附作用、清除IC及炎症作用等,都是通过补受体而介导的。各种补体受体的细胞分布不尽相同,但其主要作用不外是识别配体、传导信号和诱导细胞应答等。

一、C1q受体

应用C1q-琼脂糖亲和层析由类淋巴母细胞和髓样细胞膜分离的C1q受体(C1q-R)为一种类似65kDa的糖蛋白,具有非共价结合的蛋白聚糖成分。也可能还有CD43参与,从而构成一个多单位的糖蛋白复合体。由于各种细胞上表达的C1q-R具有类似的结合亲和力和与抗游离C1q抗体有共同的反应性,表明不同细胞上表达的C1q-R结构类似。C1q-R的某些肽段含有与RO/SSA(一种核糖核蛋白自身抗原)、舒网素、小鼠B50黑素瘤抗原、大鼠425蛋白等相似的序列,表明它们属于同一蛋白超家族。表达C1q-R的细胞类型B细胞及其母细胞株、NK细胞、单核-巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、内皮细胞、成纤维细胞及血小板等。最近报道,外周血T细胞及Molt 4 T淋巴细胞株也表达C1q-R。C1q-R的天然配体为C1q,C1q与C1q-R的相互作用具有特异性、可饱和性、可逆性及亲和性等特点。由于单独的C1q分子对C1q-R的亲和力很低,因此C1q-R常优先与免疫复合物(IC)结合的C1q相结合。C1q-R的功能主要有两方面:(1)免疫调节作用:C1q-R具有多种免疫增进作用,如促进B细胞产生Ig,促进吞噬细胞的ADCC效应及对IgC或C3bn/C4b包被颗粒的吞噬作用。通过鲁米诺化学发光法和检测磷酸已糖旁路的活化表明,刺激中性粒细胞的C1q-R可激发呼吸爆发,刺激内皮细胞的氧化代谢,促进IC的沉积与清除等。(2)调节血小板的功能:已证明游离的C1q与血小板上C1q-R相互作用可抑制胶原诱导的血小板聚集与释放反应,而结合于IC上成簇的C1qwww.med126.com/pharm/则可模拟胶原的作用,诱导血小板聚集和释放5-HT。此外,C1q-R与其配体的相互作用,还可刺激成纤维细胞趋化、DNA合成导致其增生。因此认为,在损伤愈合和组织再生中,C1q-R也可能起着重要作用。C1q-R复合体中的CD43可能起传导信号的作用。在促进过氧化物产生、增强吞噬作用和对不易吞噬的微生物的细胞毒作用中,C1q与中性粒细胞、单核-巨噬细胞和嗜酸性粒细胞上的FcR也可协同而发挥作用。

二、I型补体受体(CD35)

I型补体受体(CR1、C3b/C受体,又称CD35) 为单链穿膜糖蛋白,分子量160-260kDa。CRI有四种同种异型,其分子量与基因频率分别为,A:190kDa(0.83)、B:220kDa(0.16)、C:160kDa(0.01)和D:260kDa(0.002),但它们的功能相同。CR1广泛分布于红细胞、粒细胞、单核细胞、肥大细胞、滤泡树突状细胞、肾小球足突细胞、B细胞及部分CD4+T细胞。CR1的配体为C3b/C4b(高亲和力)及C3bi/C3c(低亲和力)。其主要功能有:(1)作为调理素受体,增强吞噬细胞对C3b/C4b包被颗粒及微生物的吞噬作用,以及对较小IC的内吞;(2)为I因子的辅助因子之一,协同I因子裂解C3b和C4b,抑制C3转化酶与C5转化酶的活性并促使其降解;(3)通过红细胞的CR1运送IC至肝脏等处经I因子裂解C3b,使IC与红细胞解离,再被单核细胞所清除;(4)为B细胞激活的调节剂。当CR1被含多个配体的IC交联时可激活B细胞,反之则产生抑制效应。并发现C1q-R与CR1在激活B细胞产生Ig的过程中有协同作用。有人认为CR1可通过将带有C3b或C3bi的抗原附着于B细胞表面而促进对抗原的识别。此外,CR还有促进NK细胞杀伤结合CR1(sCR1),存在于血浆中,正常值为13-81ng/ml。关于sCR1的来源,发现体外培养的中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞上清中有sCR1;将人的外周血白细胞移入严重免疫缺陷(SCID)小鼠体内后在其血清中也可检出sCR1,表明转移的白细胞可以合成sCR1。另外,通过以sCR1cDNA转染的COS细胞既可表达膜CR1,也可分泌sCR1,且与膜sCR1的分子量相同,说明sCR1由细胞分泌产生。血液中sCR1的水平与某此疾病具有一定的关联。发现sCR1水平升高与机体重要脏器的功能损害相平行,如晚期肾功衰竭和肝硬化的病人血液中sCR1的水平明显高于正常人,但经肾移植或肝移植后sCR1的水平可明显下降,甚至可降至正常水平。因此测定血中sCR1的水平对了解某些疾病的病情和判定治疗反应可能具有一定的意义。

sCR1的基因位于人的第1号染色体长臂32区,属于RCA家族中的成员。经对CR1N端的cDNA分析表明,CR1多肽结构有3-5个连接的蛋白片段,它们的内部序列有高度的同源性,称为长同源重复序列(long homologous repeat,LHR)。每个CR1的LHR在数目上的同种异型变异性,说明不同个体的CR1在大小有很大差别。此外,每个LHR由7个SCR组成。CR1最常见的形式有32个SCR,其中28个排列成4个LHR。每一个LHR的第2个SCR内具有同C3b/C4b相结合的部位。

三、Ⅱ型补体受体(CD21)

Ⅱ型补体受体(CR2)按白细胞分化抗原归类为CD21。CD2为分子量140kDa的单链糖蛋白,主要分布于B细胞、单核细胞、某些T细胞、咽上皮细胞及淋巴结滤泡树突状细胞上。其配体C3bg、C3d和C3bi中的C3d部分。CR2也是EB病毒的受体,CR2与C3d结合的部位和同EB病毒结合的部位相距甚远。另外,最近报道CR2还可与IFN-α结合。CR2主要功能是对B细胞的分化、增殖、记忆和Ig产生起重要的调节作用。如B细胞表面交联的C3d为B细胞由G1其进入到S期提供了活化信号,可取代单核因子的作用,而可溶性C3d则可通过与CR2结合而阻止B细胞化分。带有www.med126.com/wsj/C3片段的IC可经CR2定位于生发中心激活记忆性B细胞。另外,多克隆和单克隆CR2的F(ab`)2片段、C3bg-琼脂糖和EB病毒都能通过与CR2结合而引起B细胞活化。应用抗IgM抗体刺激B细胞可导致CR2磷酸化。而EB病毒则可借CR2感染B细胞(感染性单核细胞增多)或使B细胞或上皮细胞恶性转化,引起伯基特淋巴瘤或鼻咽癌

CR2的基因定位于人第1号染色体上的长臂32区,也属于RCA家族成员。以cDNA探针的分子杂交研究表明,CR2与CR1的cDNA顺序有高度的同源性(包括20个氨基酸的信号肽、954个氨基酸的胞膜外区,24个氨基酸的穿膜区和34个氨基酸的胞浆区),以致CR1的一些cDNA探针,也可同CR2基因杂交。氨基酸序列分析表明,CR2也具有与CR1同样类型的SCR(15~16个)。

四、Ⅲ型补体受体(CD11b/CD18)

Ⅲ型补体受体(CR3)为由α、β两条肽链以非共价键结合而构成的异二聚体糖蛋白,分子量分别为165kDa和95kDa。CR3属于粘附分子整合素(integrin)家族中的成员,与淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)和CR4的结构极为相似,三者的β链完全相同(命名为CD18),而α链则各不相同:LFA-1为CD11a、CR3为CD11b、CD4为CD11c,故CR3又称为CD11b/CD18分子。CR3作为整合素家族中的成员,在炎症反应中可介导中性粒细胞粘附于内皮细胞。在体外某些情况下,CR3还可表达能同胶原蛋白、ICAM-1和血纤维蛋白原相结合的部位。经C5a刺激的吞噬细胞表达CR3和CR4可轻度增多,这有助于中性粒细胞粘附于血管内皮成为有粘附性细胞,由血管中游出至炎症部位。感染部位的CR3可将吞噬细胞连接到带有C3bi和/或β葡聚糖或LPS的细菌或酵母菌上,促进吞噬作用和呼吸爆发。另外,由于CR3最初是通过用Mac-1单克隆抗体的白细胞上发现的,因而也称其为Mac-1抗原。CR3和CR4对固相的C3bi具有相似的结合特异性,二者均需要有二价的阳离子参与,并均可被EDTA所抑制。与CD4不同的是,CR3还具有能与细菌LPS和酵母菌细胞壁上β葡聚糖相结合的部位,也需2价阳离子参与。CR3分布于中性粒细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞及细胞毒性T细胞和B细胞,其配体为C3bi。CR3的主要生物学活性是细胞粘附作用。它可促使效应细胞与靶细胞之间的密切接触增强吞噬作用,因而在抗感染免疫中具有重要作用。CR3的缺陷可出现反复细菌性感染。另外,CR3可能还是HIV-1感染细胞的入口之一,并可与β葡聚糖结合、激活补体,以及与大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、LPS及脂质A等结合。因此,CR3似乎是一种可结合多种配体的分子。CR3的α链和β链由不同染色体上的基因所编码。合成后在细胞膜装配成完整的CR3。遗传性CR3和CR4缺陷的病人,是因为编码它们共同β链的基因有缺陷,但在细胞浆中仍可检出正常α链的前体。

五、Ⅳ型补体受体

Ⅳ型补体受体(CR4)、又称CD11c/CD18,或P150,95,也是由α、β两条肽链借非共价键而结合的异二聚体糖蛋白,α链的分子量为150kDa,β链与CD3的β甸相同为95kDa.CR4主要分布于中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和血小板上,其配体为C3bi和C3bg。CR4的功能是增强Fc受体介导的吞噬作用,但也可介导Fc受体非信赖性吞噬作用。在组织巨噬细胞上CR4呈优势表达,而只表达少量的CR1和CR3。吞噬细胞上表达的CR3和CR4分子,它们与细胞骨架的连接有别,这可调节两种受体介导颗粒附着与吞噬作用的能力。由于CR3受细胞骨架连接的限制较小,因此CR3的游动性较CR4大。这样便可使数量相对较少的CR3很快集聚在与C3bi包被颗粒相接触的部位,促使这些颗粒附着于巨噬细胞膜上。通过CR3将C3bi包被的颗粒捕获在吞噬细胞膜表面后,此时游动性较小但数量较多的CR4便可与C3bi包被的颗粒结合并促进吞噬作用。

编码CR4α链和β链基因分别定于第16号和第21号染色体上。经序列分析表明,CR4与CR3的α链有87%的同源性。

六、Ⅴ型补体受体

Ⅴ型补体受体受体(CR5)中C3bi中的C3d部分、C3dg和C3d片段的特性受体,但只能与液相中的上述片段起反应。CR5的生物学活性是通过125I标记的液相C3dg二聚体而被确定的。未标记的C3bi、C3dg与C3d对125I标记的C3dg二聚体的结合有竞争性抑制作用,而C3b则无此作用。曾认为中性粒细胞上的C3dg二聚体受体与该细胞上的红细胞-C3dg花环形成受体为同一受体,因此将其称为CR4。后来研究表明,能形成花环的受体活性在几种特性上与C3dg二聚体受体不同,如CR4与固定的C3bi的结合可被EDTA阻断,面EDTA对C3dg二聚体的摄取则无影响。因此将C3dg二聚体受体命名为CR5。除中性粒细胞外,在血小板上也已鉴定有CR5的活性。

七、H因子受体

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八、C3a、C4a和C5a受体

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