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幽门螺杆菌酶类对胃粘液屏障的破坏
来源:医学全在线 更新:2007/12/2 字体:

  幽门螺杆菌(Hp)是慢性胃炎消化性溃疡的重要致病因素之一。有关Hp的致病机理,学者们从不同角度提出两种不同假说,一是胃泌素相关(gastrin-link)假说,即Hp感染—胃泌素释放增多—胃酶增高—胃十二指肠粘膜损伤;一种是漏屋(leking roof)假说,即Hp损伤胃十二指肠的粘液屏障和粘膜屏障,使粘膜易受H+等攻击因子的损伤。本文仅就Hp产生的酶类对粘液屏障的破坏作用,以及某些抗溃疡药物对这些酶的影响作一综述。

  1 胃粘液屏障

  胃粘液屏障系一层连续分布于胃粘膜表面不溶于水的凝胶样粘液。正常人胃窦部该层的厚度为50μm~450μm,中位数值180μm,由蛋白质(占70%)、碳水化合物(占14%)、脂质(占16%)等组成。其中粘蛋白占粘液层干重的30%-40%。粘蛋白含70%~80%的碳水化合物(糖链)、20%~30%的核心蛋白和0.3%~0.4%的共价结合的脂肪酸。核心蛋白的肽链有糖基化及非糖基化部位,非糖基化部位易受蛋白酶作用而使粘蛋白裂解。

  胃粘液层的空间结构尚未完全阐明。已知粘蛋白是由4个Mr500的糖蛋白亚单位,籍二硫键与连接蛋白(linking protein)相连组成的分子量为2×106的多聚体。多个的粘蛋白多聚体掺入脂质形成球形或椭圆形的微胶粒。微胶粒相互作用形成具有弹性、疏水性和抗蛋白水解性的粘液层。过去认为胃粘液层的结构主要是粘蛋白的结构,近十年来逐步认识到胃粘液层中的脂类,尤其是磷脂在胃粘液层中的作用类似于肺表面活性物质中的磷脂,其分子在粘液层中呈疏水端向外的线状排列,形成疏水层,阻H+逆弥散。Slomiany等也指出,脂质可增强胃粘液层拮抗H+的渗透,其中以磷脂作用最强。并认为磷脂是与核心蛋白非糖基化部位相结合的,而糖脂的中性脂则似结合于粘蛋白的外周部位,形成粘蛋白与脂质等相结合的动态粘液层。

  2 Hp酶类对胃粘液屏障的破坏作用

  2.1 尿素

  尿素酶是Hp产生的最重要的酶类之一,可分解尿素生成氨和二氧化碳,使局部pH升高,不但籍以维持生存所需的外部环境,也为产生的其他酶提供合适的氨环境。氨还有破坏胃粘膜屏障的作用。Triebling观察到慢性肾衰且Hp阳性病人的胃炎程度与胃液内氨浓度相关。Sidebotham认为氨可加速粘液细胞内储存的粘液向细胞外转运,这些不能与脂质结合成微胶粒的粘蛋白所组成的粘液层结构疏松,屏障功能弱。此外,实验表明,与粘液屏障作用密切相关的粘蛋白与脂质形成的微胶粒结构,不能被尿素酶或蛋白酶解体,但在pH9左右的碱性环境下则解体;尿素酶加2M尿素,或1M碳酸氨,或40mmol/L碳酸盐—碳酸氢盐缓冲液(pH8.7)均可使粘蛋白微胶粒解体,释出Mr6000000的粘蛋白多聚体。Hp产生的尿素酶分解尿素产生的氨,加上局部固有的碳酸氢盐,可在粘膜表面形成25~50mmol/L碳酸盐—碳酸氢盐缓冲液(pH9),足以使粘液层中微胶粒解体而降低其屏障作用。2.2 磷脂酶A2

  Langton等报道,Hp感染者胃液中磷脂酶A2(PLA2)活性显著高于Hp阴性者,PLA2作用的最适pH为7.4,pH4.0时活性降低60%,pH2.0时活性全部丧失,扫描电镜发现,Hp感染者胃粘液层中磷脂结构破坏和减少。Hp感染胃炎病人胃粘膜表面疏水性降低,用铋剂和抗生素根除Hp后其疏水性恢复正常。以上事实表明,Hp产生PLA2,后者在适宜pH破坏粘液层中的磷脂,降低粘液层的疏水性。此外,亦有实验表明,PLA2可使粘液层中的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺转变为溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇胺,而10mmol/L溶血磷脂酰胆碱可使粘蛋白粘度下降74%,粘蛋白抗H+弥散能力下降12%,胃蛋白酶对粘蛋白的裂解效应增加75%。同时,部分溶血磷脂酰胆碱经乙酰转移酶作用可生成血小板激活因子,后者是致胃粘膜损伤的炎性介质,因此,Hp产生的PLA2对粘液屏障的破坏具有重要作用。

  2.3 脂肪酶

  Hp可产生脂肪酶,其最适pH为7.2,最适温度为37°C。将其与大鼠粘液中性脂肪共同孵育后,甘油一酯与甘油二酯增加2.8倍,而胆固醇酯含量不变。表明该酶亦参与胃粘液层脂质结构的变化。

  2.4 蛋白酶

  Sidebotham报道Hp滤液与白蛋白共同孵育后未见蛋白裂解,因此认为Hp不产生蛋白酶。但Sarosiek等将Hp过滤液与猪胃粘液制备的粘蛋白多聚体共同孵育12h和48h后,粘蛋白的粘度分别下降15%和31%,并且释出Mr500的粘蛋白亚单位。这种粘蛋白亚单位与Mr6000000的粘蛋白多聚体相比,各糖基比例未变,而蛋白质却减少了22%,表明Hp滤液中含有蛋白酶,并能分解蛋白质,使粘液层中粘蛋白多聚体解体

  破坏粘液屏障结构。该酶作用的最适pH为7.0,pH3.0时活性降低60%,pH8时活性降低45%。

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