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缺血/再灌注损伤的发生机制
来源:医学全在线 更新:2007/12/3 字体:

 

  三、白细胞的作用

  白细胞(主要是中性粒细胞)出现于梗塞的心肌中已为尸检所证实。1984年Mullane及其同事证明,冠状动脉堵塞60分钟时心肌组织就有白细胞出现,5小时后在缺血区有大量的白细胞聚集。根据Engler及其同事的研究,再灌注时白细胞数非但不减少反而增加。以犬心肌缺血为模型,再灌注仅5分钟,心内膜中性粒细胞就增加25%,缺血轻的组织白细胞聚集也少。

  组织缺血和再灌注时白细胞浸润增加的机制还不十分清楚。可能是由于组织受损时,细胞膜磷脂降解,花生四烯酸代谢产物增多,其中有些物质具有很强的趋化作用,因而就能吸引大量白细胞进入组织或粘附于血管内皮,而白细胞本身又能释放很多具有趋化作用的炎性介质,如白三烯之一的LTB4,从而使微循环中白细胞进一步增加。

  白细胞积聚对组织的损伤作用在于:

  (一)嵌顿、堵塞毛细血管有助于形成无复流现象。微动脉及微静脉亦有大量白细胞粘附于内皮细胞,虽不一定堵塞血流,但粘附的白细胞仍可损伤组织并释放趋化因子从而吸引更多的细胞。

  (二)白细胞可以增加血管通透性,水肿组织的含水量与白细胞密度呈正相关,说明白细胞可能引发水肿。白细胞增加血管通透性、引发水肿的机制与白细胞释放的某些炎症介质有关。

  (三)激活的中性粒细胞释放溶酶体酶,可使组织发生蛋白水解性破坏和液化。

  (四)中性粒细胞可通过产生氧自由基而损伤组织。

  白细胞在缺血再灌注损伤的作用,可被以下实验结果证明:

  1.用除去白细胞的血液进行再灌注,可以防止水肿产生并减轻再灌性损伤。

  2.抗炎药减轻组织白细胞浸泣,可缩小梗塞面积。实验证明布洛芬(ibuprofen)对心肌具有保护作用,主要是由于抑制白细胞浸润的作用所致。

  3.用补体抑制药降低补体,从而减少白细胞浸润,可能减轻组织损伤。丝氨酸蛋白酶抑制药,可以缩小心肌梗塞,而这种酶恰是一种在心肌缺血时能激活补体的酶。因此这种酶的抑制药,可通过抑制补体的激活而抑制白细胞浸润,从而减轻心肌损伤。医学全在线www.med126.com

  四、高能磷酸化合物的缺乏

  心肌正常情况下以有氧代谢形式生成三磷酸腺苷(ATP)供作功需要。心肌缺血时则转为无氧代谢为主,ATP合成减少,以致心舒缩功能障碍。在犬的实验中证明,心肌严重缺血15分钟(结扎冠状动脉左旋支),心肌发生可逆性损伤。此时如果得到血液再灌注,则细胞并不死亡。但有很多报告指出,短时间缺血后,收缩功能长时间不能恢复。究其原因,多认为与ATP水平的低下有关。研究证明缺血15分钟时不仅ATP减少60%。总腺苷酸池也减少50%。ADP也轻度减少(可能转为ATP或AMP),AMP明显升高,但其升高程度小于ATP减少辐度。再灌注20分钟ATP明显回升,但只接近正常的一半,再灌注24小时仍然维持在低水平上,只有在再灌注4天后ATP及总腺苷池才近于恢复,但仍低于非缺血区(图11-2)。

图11-2 心肌缺血/再灌注时ATP、Ca2+、K+的变化

  以大鼠离体作功心脏为模型(Neely氏模型),先在20℃低温下给心脏停跳液,再短时间全心缺血(夹住主动脉)后,再灌注生理溶液。结果是给停跳液30分钟再缺血30分钟后,ATP几乎完全丧失,ADP明显减少,AMP明显增加,总腺苷酸量显著降低。再灌注60分钟可使ATP明显回升,但不及正常对照的一半,而总腺苷酸量则明显低于给停跳液后,比正常对照减少50%。上述研究提示缺血及再灌注损伤的心肌有氧代谢性发生严重损伤,影响能量代谢及心肌功能的恢复。

  再灌注时高能磷酸化合物之所以恢复慢且总腺苷酸水平明显下降,可能与下列因素有关。

  (一)缺血心肌的代谢障碍主要表现为对氧的利用能力受限,有氧代谢严重受损。在缺血进入不可逆阶段再灌注时,氧的利用并不增加,心肌只能利用运至心肌的氧的17%。氧的利用能力受限与缺血及再灌注所致线粒体受损有关。

  (二)ATP合成的前身物质(腺苷、肌苷、次黄嘌呤等)在再灌时被冲洗出去,使心肌失去再合成高能磷酸化合物的物质基础。实验证明在再灌注液中补充肌苷或谷氨酸能促进ATP的合成及心功能的恢复。

  3.线粒体膜发生氧自由基诱发的脂质过氧化反应使线体受损。线粒体膜富有磷脂,线粒体在缺氧时又是产生自由基的场所,因此极易引起膜脂过氧化使线粒体功能障碍。

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