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缺血/再灌注损伤的发生机制
来源:医学全在线 更新:2007/12/3 字体:

 

  五、自由基的作用

  自由基(free radical)是具有一个不配对电子的原子和原子团的总称。由氧诱发的自由基称为氧自由基或活性氧,如超氧阴离子(O2)、羟自由基(OH·)及单线态氧(1O2,激发态放出一个光子)等非脂性自由基。H2O2非自身基,但也是一种氧化作用很强的活性氧。氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物烷自由基(L·)、烷氧基(LO·)、烷过氧基(LOO·)等属于脂性自由基。氧自由基和脂性自由基的性质极为活泼,易于失去电子(氧化)或夺取电子(还原),特别是其氧化作用强,故具有强烈的引发脂质过氧化的作用。在生理情况下,氧通常是通过细胞色素氧化酶系统接受4个电子还原成水,同时释放能量,但也有1~2%的氧接受一个电子生成O2,或再接受一个电子生成H2O2。但由于细胞内存有超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(glrtathione peroxidase, GSH-PX)等抗氧化酶类可以及时清除它们,所以对机体并无有害影响。在病理条件下,由于活性氧产生的过多或抗氧化酶类活性下降,则可引发链式脂质过氧化反应损伤细胞膜系并进而使细胞死亡。

  (一)细胞内氧自由基的生成

  分子氧在线粒体细胞色素氧化酶系统中接受一个电子而被还原生成O2

O2e- → O2-

  这是其他活性氧产生的基础。过氧化氢(H2O2)及羟自由基(OH·)续发于此。即氧在获得一个电子时还原生成O2-,获得2个电子生成H2O2,获得3个电子生成OH·,获得四个电子生成H2O。

  H2O2既可由O2-自发歧化产生,也可经酶促歧化而生成。

  H2O2本身并非自由基而是一种活性氧,它与氧自由基的产生有密切关系(详下文)。

  OH·自由基的产生不仅需要O2-或H2O2,而且要有过渡金属,如铁的螯合物的存在。由铁催化的Fenton型Haber-Weiss反应可迅速形成OH·,而单纯的Haber-W-eiss反应速度很慢,很难由此形成OH·。

O2-+H2O2→O2+OH-+OH·

 (Haber-Weiss反应)

Fe(Ⅲ)+O2-→fe(Ⅱ)+O2 (2)

Fe(Ⅱ)H2O2 →Fe(Ⅲ)+OH-+OH· (3)

  也就是说,O2-使铁还原,还原的铁再使H2O2还原生成OH·,OH·是最活跃最强力的氧自由基。缺血与再灌注时氧自由基生成过多,其机制可能是:

  1.黄嘌呤氧化酶的形成增多 黄嘌呤氧化酶(xanthine ocidase, XO)的前身是黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase, XD)。这两种酶主要存在于毛细血管内皮细胞内。正常时只有10%以XO的形式存在,90%为XD。缺血时由于ATP减少,膜泵功能失灵,Ca2+进入细胞激活Ca2+依赖性蛋白水解酶,使XD大量转变为XO。缺血时ATP不能用来释放能量,而且还依次降解为ADP、AMP和次黄嘌呤,故在缺血组织内次黄嘌呤大量堆积。再灌注时,大量分子氧随血液进入缺血组织,黄嘌呤氧化酶在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而催化黄嘌吟转变为尿酸的两步反应中,都同时以分子氧为电子接受体,从而产生大量的O2-和H2O2,后者再在金属离子参与下形成OH·。因此,再灌注时组织内O2-、OH·等氧自由基大量增加。医学.全在.线www.med126.com

  2.中性粒细胞 中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量显著增加,所摄取的O2绝大部分经细胞内的NADPH氧化酶和NADH氧化酶的作用而形成氧自由基,并用以杀灭病原微生物。如氧自由基产生过多或机体清除氧自由基的酶系统活性不足或抗氧化剂不够时,中性粒细胞形成的氧自由基就可损害组织。

  在再灌注时,由黄嘌呤氧化酶的作用所产生的氧自由基起原发的、主要的作用;这些自由基作用于细胞膜后产生的具有趋化活性的物质如LTB4等可吸引大量中性粒细胞到局部释放氧自由基等物质而进一步损害组织。

  3.线粒体 可能是由于缺氧使ATP减少,Ca2+进入线粒体增多而使线粒体功能受损,细胞色素氧化酶系统功能失调,以致进入细胞内的氧,经单电子还原而形成的氧自由基增多而经4价还原而形成的水减少。细胞色素氧化酶的功能失调,也可能是缺氧时细胞内氧分压降低的结果。

  4.儿茶酚胺的增加 交感-肾上腺髓质系统是机体在应激时的重要调节系统。在各种应激包括缺氧的条件下,此系统分泌大量的儿茶酚胺,儿茶酚胺一方面具有重要的代偿调节作用,但过多的儿茶酚胺特别是它的氧化产物,往往又成为对机体的有害因素。实验证明,大量的异丙肾上腺素去甲肾上腺素、肾上腺素均能引起细胞损伤。造成心肌损害的是儿茶酚胺的氧化产物,而非儿茶酚胺本身。儿茶酚胺氧化能产生具有细胞毒性的氧自由基。肾上腺素代谢产生紧上腺素红的过程中有O2-产生。

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