二、www.med126.com/yaoshi/发病过程及其机制

  (一)发病过程

   慢性肾功能不全时，肾单位的破坏及肾功能损害是一个缓慢的、渐进性的发展过程。肾脏损害一旦发生，肾功能即呈进行性恶化。肾功能损害的程度不同，其临床特征也有差别，根据肾功能水平，将肾功能不全分成四期肾功能代偿期、肾功能不全期、肾衰竭期和尿毒症期。后三期属于失代偿期。  一般以内生肌酐清除率和血肌酐来评判肾功能水平，前者为衡量GFR的较好指标，后者能反映氮质血症的程度。

   1.肾功能代偿期  在这一期里，尽管有肾脏病变和肾单位破坏，然而通过肾脏的代偿适应，仍能维持内环境稳定，不出现肾功能不全的临床症状，此期内生肌酐清除率已降至50—80 mL／min，而血浆肌酐浓度仍在正常范围，为133-177 μmol／L(1.5-2.0 mg／dL)：但肾脏的储备功能已经降低．肾功能的适应范围缩小，若发生水、钠、钾负荷过度就会出现内环境紊乱。

   2．失代偿期  当内生肌酐清除率降至50 mL／min以下时，即进人失代高级职称考试网偿期，随着肾实质破坏的加剧，内生肌酐清除率逐渐降低，血肌酐进行性升高，临床症状持续加重。内生肌酐清除率降至10mL／min以下时，即进入慢性肾功能不全的终末阶段——尿毒症期(表18—1)。

(二)发病机制

   慢性肾功能不全是各种慢性肾脏疾患并进行性恶化的结果，造成肾脏损害进行性加重的机制目前仍在进一步研究之中。

   1.健存肾单位进行性减少  慢性迁延的肾脏疾患使部分肾单位结构破坏，功能丧失，其功能由残留下来的损伤较轻或正常肾单位(健存肾单位)来承担，健存肾单位通过增强肾小球滤过和肾小管重吸收与分泌功能来进行代偿，并发生代偿性肥大；随着肾单位的进行性、不可逆破坏，健存肾单位数量越来越少。当肾组织破坏到一定程度时，健存肾单位发生代偿性血流动力学变化，入球小动脉和出球小动脉阻力下降，且前者阻力下降更为显著，由此引起健存肾单位的高灌注、高压力与高滤过，使小动脉壁增厚和毛细血管壁张力增加，引起内皮细胞损害及系膜细胞和基质增生，导致肾小球硬化，使健存肾单位进一步减少，肾功能进一步恶化。

   2.肾小管—间质损害  约20％的慢性肾功能不全系由肾小管间质疾病所致，慢性肾小球肾炎等肾小球疾病时也往往伴有肾小管间质损害。其主要病理变化为肾小管肥大或萎缩、间质炎症与纤维化，肾小管管腔内细胞显著增生、堆积，堵塞管腔。肾小管间质损害是多种病理因素综合作用的结果，来自血液、组织液和尿液中的多种损伤因素如尿蛋白、炎症介质、细胞因子和补体成分等使部分肾小管上皮细胞凋亡甚至坏死脱落，引起肾小管萎缩，也可使受非致死性损伤的肾小管上皮细胞活化而发生增殖，并合成多种血管活性物质、趋化因子、生长因子和细胞因子，它们与间质中的淋巴细胞、巨噬细胞及成纤维细胞相互作用，促进炎症和纤维化过程。肾小管间质的损害将使肾功能进一步恶化，并使肾单位的损害持续进展。大量研究表明，肾小管间质病变程度是反映肾功能下降程度和判断其预后的决定性因素。以肾小管间质纤维化机制为切入点，进行早期干预可延缓病程进展。

3．矫枉失衡(trade—off)  慢性肾功能不全时，机体内环境失衡并非完全由于肾脏清除减少所致，也可能是机体为了矫正某些内环境紊乱而引起的新的内环境失衡，导致机体进行性损害。例如，GFR降低使肾排磷减少，出现高磷血症并进而引起血钙减低，机体通过分泌甲状旁腺素(PTH)抑制近端小管对磷的重吸收，促进磷的排出，这样可使血磷在相当长的时间内维持正常(图18-5)，但因健存肾单位进行性地减少，GFR越来越低，PTH的分泌也必定越来越多，引起甲状旁腺功能亢进。PTH的降血磷作用是依赖健存肾单位增加排磷实现的，慢性肾功能不全晚期，由于健存肾单位数量太少，高水平的PTH仍不足以维持磷的充分排出，血磷乃显著增高，而且持续增多的PTH还可引起肾性骨病及一系列的自体中毒症状(见尿毒症)。治疗这些“失衡”，如设法控制血磷，防止继发性甲状旁腺功能亢进，或部分切除甲状旁腺，对减轻或延缓尿毒症发生有重要意义。