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病理生理学电子教材(中文)-第八章 细胞凋亡:第二节 发生机制三、细胞凋亡相关基因
来源:广州医科大学精品课程网 更新:2013/9/22 字体:

三、细胞凋亡相关因素

细胞的生存和死亡是对立统一的两个方面。在进化过程中控制细胞生死的程序已经以基因的形式存储于细胞中,当细胞受到凋亡诱导因素的作用后,经有关信号转导系统的传递而激活凋亡相关基因,细胞即按死亡程序自动走向死亡。在细胞中同样也存在着抑制凋亡的基因,对促进凋亡的基因起对抗作用。正常情况下这两类基因处于协调的对立统一状态,以确保细胞生死有序。目前,已知细胞凋亡相关基因多达数十种,根据功能的不同可将其分为三类:抑制凋亡基因、促进凋亡基因和双向调控基因。

1.  bcl-2家族  bcl-2家族由抑制凋亡基因bcl-2、bcl-XL、bcl--W、A1/Bfl-1、Nr13、mcl-1等,及促进凋亡基因bax、Bik、Bad、bid、Hrk、bcl-Xs、bim、mtd等组成。bcl-2是第一个被确认有抑制凋亡作用的基因。人的Bcl-2蛋白是由229个氨基酸组成的膜蛋白,主要分布在线粒体膜、内质网膜、核膜等处。广泛存在于造血细胞、上皮细胞、淋巴细胞、神经细胞及多种癌细胞。bcl-2的高表达能阻抑多种凋亡诱导因素(如糖皮质激素、7射线照射、佛波酯等)所引发的细胞凋亡。

Bel—2抗凋亡机制与线粒体功能有关。Bcl-2的其中一个功能为形成离子通道,它的高表达维持了线粒体内钙稳态,阻止了线粒体膜电位的下降和线粒体膜通透性转换孔的开放,抑制线粒体促凋亡的蛋白质如细胞色素C、凋亡诱导因子(AIF)等的释放,从而防止细胞凋亡发生。此外,Bcl-2能结合Apaf-1和caspase9,并维持其非活化状态,阻止caspase级联反应,防止细胞凋亡。

Bcl—2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)首先因与bcl-2形成异源二聚体而被发现。Bax具有孔形成能力,并能诱导细胞色素C的释放,激活caspase-9,启动凋亡级联反应。Bcl-2能抑制Bax诱导的细胞色素C的释放,从而阻止细胞凋亡。现在普遍认为,Bcl-2家族中抑制凋亡因子与促进凋亡因子的比例决定细胞的命运。

2.Fas  Fas属肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员,Fas配体(Fas ligand,FasL)属TNF家族成员。FasL与其受体Fas结合导医学三基致细胞凋亡。天然表达或转染表达的fas基因,对细胞凋亡有促进作用。Fas抗体亦能诱导细胞发生凋亡。

    3.p53基因  野生型p53(wtp53)基因编码的P53蛋白对细胞凋亡有促进作用。突变型p53(mwww.med126.com/sanji/tp53)基因编码的P53蛋白对细胞凋亡有抑制作用。人类肿瘤一半以上具有p53基因突变和缺失。野生型P53蛋白是一种DNA结合蛋白,具有转录激活作用。bax基因首先被发现可由1)53诱导,其他被P53诱导参与细胞凋亡的基因有:fas、DR5(Killer/Death Receptor5)、PAG608(p53—activated gene 608)、p21、mdm2及Apaf—1等。P53蛋白的N端也可不通过转录激活作用直接参与肿瘤的生长抑制。总之,P53在不同的细胞中诱导凋亡的机制可以不同,但P53依赖的细胞凋亡最终可能都是通过导致细胞色素C释放,aspases

的激活而完成。

    4.c—myc基因  原癌基因c—myc家族被认为与人类多种恶性疾病的发生有关。Myc蛋白作为重要的转录调节因子,既可激活介导细胞增殖的基因,也可激活介导细胞凋亡的基因,具有双向调节作用。决定细胞增殖或凋亡,取决于细胞接受何种信号以及细胞所处的生长环境。例如,在c—myc基因表达后,如果没有足够的生长因子持续作用,细胞就发生凋亡;反之,细胞就处于增殖状态。

    5.IAP家族  凋亡抑制蛋白lAP家族是一组具有BIR(baculoviral lAPrepeat)结构域和抑制细胞凋亡的蛋白。很多真核细胞中均发现有1AP家族成员。1AP家族蛋白的BIR结构域是其抑制细胞凋亡的结构基础,只要具有BIR结构域,1AP家族蛋白就具有抑制细胞凋亡的作用。在人类已确认有6种lAP相关蛋白,这些蛋白的过度表达,都可以不同程度地抑制多种因素引起的细胞凋亡。在酵母和哺乳动物细胞中,lAP家族蛋白能通过抑制caspase—3,7,9等的活性抑制细胞凋亡。    ’

6.其他基因  jun、fos、myb、asy、Rb等基因都与细胞凋亡有关。

细胞凋亡是一个重要的生物学过程,对多细胞生物的完整性,体内平衡以及肿瘤的发生均有重要的生物学意义。许多基因相互协调,共同参与了细胞凋亡精细调控(图8—4)。

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