第二十三章 移植免疫

概述

一、 移植：应用自体或异体的正常细胞、组织或器官置换病变或功能缺损的细胞、组织或器官，以维持和重建机体的生理功能，这种治疗方法即移植。

二、 移植排斥反应：移植术后，移植物抗原可刺激受者的免疫系统，受者组织抗原也可能刺激移植物中的免疫细胞，从而诱发免疫应答，即为移植排斥反应。本质上属于免疫应答

三、移植涉及的学科及技术：  免疫生物学、免疫遗传学、组织配型技术、器官保存技术、外科手术。

四、移植分类： 根据移植物来源及遗传背景的不同----

1、自体移植   2、同系移植

3、同种异体移植---同种异型抗原、同种异型反应

4、异种移植----异种抗原、异种反应

第一节  同种异型排斥反应的机制

一、与移植排斥反应发生相关的因素

移植排斥反应发生与否及其强弱，取决于----

 1、 供、受者间MHC的差异程度

 2、受者的免疫系国家医学考试网统状态

 3、移植物的类型

 4、排斥反应防治措施

二、引起同种异型排斥反应的抗原（ 移植抗原)

1、主要组织相容性抗原（Major histocompatibility antigen，MHC)：

人类移植中，供、受者之间的HLA型别的差异是发生移植排斥反应的主要原因。

2、次要组织相容性抗原 （Minor histocompatibility antigen，mH)

非MHC基因编码的多态性蛋白，表达于组织细胞表面，以肽www.med126.com/yishi/段的形式被MHC提呈。如表达于精子、表皮细胞及脑细胞表面的，由Y染色体基因编码的产物。

3、其他参与排斥反应发生的抗原

1)人类ABO血型抗原： ABO抗原也分布与肝肾等组织细胞及血管内皮细胞表面。如供、受者ABO血型不和，可导致超急性排斥反应的发生。

2)组织特异性抗原：表达于某一组织、细胞或器官表面的，独立于HLA、ABO抗原之外的一类抗原系统。发生排斥反应的强度依次为：皮肤、肾、心、胰、肝。

三、同种异型排斥反应的细胞学及免疫学机理

1、针对移植物的细胞免疫机制：

T细胞介导的细胞免疫在同种异型排斥反应中起主要因素。  CD4+识别MHC-II:抗原，激活后释放多种细胞因子，直接引起迟发型超敏反应，同时帮助CD8+CTL的活化，产生细胞毒效应。

过路细胞（移植物内的APC)能激活CD4+T细胞，在排斥反应中起重要作用。

2、针对移植物的体液免疫机制：

    与细胞免疫有一定的协同作用，但不起重要作用。特例：若受者体内有预存抗体，则要引起超急性排斥反应。

3、NK 细胞参与移植排斥反应的机制：

NK细胞的KIR不能识别移植物细胞表面的MHC-I分子，致NK细胞激活，参与对移植物的排斥反应。

四、同种异型抗原的识别机制

困惑：

1、移植物组织细胞仅表达MHC-I 分子，而不表达MHC-II分子，且不表达B7等协同刺激分子，如何激活受者的CD4+及CD8+细胞？

2、供者的MHC抗原不同于受者的MHC抗原，移植排斥反应如何跨越MHC限制性得以实现？

（一)直接识别

1、直接识别的概念与特点：

指受者T细胞可识别完整的同种异体MHC分子，而无需受者APC对同种异体MHC的处理，也无需自身MHC参与提呈。直接识别是发生移植排斥反应的重要机制，特别是早期的急性排斥反应。

直接识别特点：

1)速度快：省略了APC的摄取、加工处理和提呈。

2)强度大：T细胞库中，识别自身MHC-外来抗原肽的细胞占1/1000~1/100000，而识别同种异型MHC分子的T细胞占1%~10%

2、直接识别机制

1)TCR识别抗原肽的分子基础：

   TCR识别的为MHC-抗原肽复合物（外来或自身抗原肽)。

2)TCR识别存在交叉反应性：

   TCR可以识别与其靶分子具有相似构象表位的分子复合物。

（二)间接识别机制及特点：

  指供者移植物的脱落细胞或MHC抗原，经受者APC加工、处理，以受者MHC-II分子—抗原肽（即供者的MHC分子的免疫原性肽段)复合物的形式提呈给受者的CD4+T细胞，使之活化。

   间接识别在急性排斥反应的中、晚期以及慢性排斥中起重要作用。

第二节  同种异体移植排斥的类型及其效应机制

移植排斥反应包括

   1、 宿主抗移植物反应（Host versus graft reaction ，HVGR)

见于一般器官移植

   2、移植物抗宿主反应（Graftversus host reaction ，GVHR)

见于骨髓移植及其他细胞移植

一、 宿主抗移植物反应（HVGR)

 实质性器官移植后常见的排斥反应

1、超急性排斥反应（Hyperacute rejection)

1)时间：移植术后数分钟~数小时

2)机制：受者体内存在针对同种异型抗原的天然Ab，与移植物血管内皮细胞的Ag结合，激活补体，致移植物急性坏死。如：ABO血型不和

2、急性排斥反应（Acuterejection)

1)时间：移植术后数天~2周

2)机制：与机体针对普通抗原发生的免疫应答同。

3)过程：移植物血管与受者血管接通

供者的APC进入受者淋巴组织 激活受者

有关CD4+T细胞 辅助CD8+CTL活化

4)损伤组织的效应机制

A、 CTL的细胞毒作用：直接识别杀伤移植物的血管内皮细胞及实质细胞。

B、Th1的致炎作用： 通过分泌IL-2、IFN、TNF等活化单核-巨噬细胞，介导移植物组织损伤。

C、体液免疫效应：发生于急性排斥反应的后期，抗移植物血管内皮细胞Ab及抗同种异型抗原Ab产生，与相应抗原结合，激活补体系统，致移植物组织、血管损坏。

3、慢性排斥反应（Chronic  rejection)

时间：移植术后数月~数年

特征：移植物组织结构损伤、纤维增生、血管平滑肌细胞增生，是导致移植物不能长期存活的主要因素。

机制：尚不确切，可能-----

1)免疫因素：反复发作的急性排斥反应致组织、血管的损伤；IV型超敏反应致平滑肌生长因子增加。

2)非免疫因素

二、移植物抗宿主反应（GVHR)

1、机制：移植物中的T细胞识别受者的组织抗原而发生的排斥反应，激活的T细胞游便全身。

2、临床特征：皮肤、肝脏、肠道上皮细胞坏死，甚至死亡。发生后难以逆转。见于骨髓移植，胸腺、脾脏移植。

3、发生的前提：

1)供受者HLA不和。

2)移植物中有相当数量的成熟T细胞。

3)受者免疫功能极度低下。

第三节同种异型移植排斥的防治

防治原则：

1、选择与受者HLA相配的供体器官或组织，降低排斥反应的强度，提高长期存活率。

2、使用免疫抑制剂，抑制受者体内的免疫应答程度。

3、诱导受者产生针对供者抗原的免疫耐受。

一、选择与受者组织型别相配的供体

1、ABO血型相配：ABO血型抗原分布广泛，必须一致。

2、HLA抗原配型：

1)HLA I类基因：HLA-A、HLA-B尽可能相配（4/4或3/4)。HLA-C影响较小。

2)HLA II类基因：HLA-DR的配合极其重要。可能表达某一种HLA-DR分子的受者体内不存在抗此类HLA-DR分子的T细胞克隆。

二、免疫抑制剂的使用

   终身使用免疫抑制剂已成为经过移植术的患者的常规用药。

   主要目的：抑制T细胞的功能

   策略：抗代谢、相对选择性抑制、针对T细胞表面分子的Ab等

防治移植排斥的常用药物及其机制

三、诱导移植耐受

诱导针对移植物的免疫耐受是防治排斥反应的最佳方案。

1、大剂量为受者输入供者的可溶性MHC分子或多态区合成多肽，阻断TCR的识别而诱导相应T细胞的免疫耐受。

2、给受者输入大剂量CDLA-4，阻断B7与CD28的结合，致T细胞无能。

3、阻断CD40与CD40L、CD2与LFA3等的结合，致T细胞无能。

第四节 与移植免疫学相关的其他领域

一、异种移植

1、超急性排斥反应：人体内有针对远缘动物细胞表面多糖分子的天然抗体。

2、急性排斥反应：较强，机理与针对同种异型抗原相同。

二、组织工程：包括生物材料及移植细胞