第二十二章 肿瘤免疫
肿瘤免疫学（Tumor immunology)
研究----
肿瘤及其相关分子的免疫原性
机体对肿瘤的免疫应答
免疫功能与肿瘤发生、发展的关系
肿瘤的免疫学诊断及防治
第一节 肿瘤抗原及其基因
一、肿瘤相关基因
任何因素导致的基因（及其产物)的量及质的改变，都可导致细胞的恶性生长，形成肿瘤。肿瘤的发生涉及环境及遗传的相互作用，是多基因参与的多步骤过程。
1、癌基因（Oncogene)：
是动物细胞以及致癌病毒基因组内固有的一段功能单位。正常状态下表达受到严密的控制。但调控受损后，癌基因可以过度激活并异常表达而致癌。癌基因有yyc、myb、fos、sk、n-ras等基因。
2、抗癌基因或抑癌基因（Anti-oncogene or suppress oncogene)
具有抑制细胞转化和肿瘤发生的作用。抑癌基因的缺失或失活，可导致肿瘤的发生、发展。 抑癌基因有P53、dcc、nf1、rb等
3、调控基因
参与癌基因或抑癌基因的调控，如转移基因、MHC基因等。
二、肿瘤抗原
指细胞癌变过程中出现的新抗原以及过度表达的抗原物质的总称。
1) 肿瘤抗原是诱导机体产生抗肿瘤免疫的基础。
2) 可用于肿瘤免疫治疗的靶子。
3) 是肿瘤免疫学诊断的依据。
（二)肿瘤抗原产生的相关机制
1、新的蛋白分子合成
2、突变使正常蛋白分子的结构改变
3、表达后修饰导致异常的细胞蛋白的特异降解产物的产生
4、隐蔽状态的抗原暴露
5、多种膜蛋白分子的异常聚集
6、胚胎抗原及分化抗原的异常表达
（三)肿瘤抗原的分类及特征
**根据肿瘤抗原的特异性分类：
1、肿瘤特异性抗原（Tumor Specific Antigen，TSA)：
是肿瘤细胞特有的，或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。
1)动物移植排斥实验：如图， 进一步用肿瘤细胞免疫动物所获得的Ab分析肿瘤细胞表面的抗原分子。
2)分子生物学方法与CTL细胞克隆相结合。现代的手段，如图
2、肿瘤相关抗原（Tumor-associatedantigen，TAA)
非肿瘤细胞特有的，即正常www.med126.com/pharm/细胞也可表达的抗原成分，只是在肿瘤细胞的表达量明显增高。
**根据肿瘤诱发及住院医师发生情况的分类
1、化学或物理因素诱导的肿瘤抗原
特点： 抗原特异性高而抗原性弱。
明显的个体特异性。
正常基因的随机点突变。
多见于实验动物肿瘤。
2、病毒诱发的肿瘤抗原
许多病毒可以诱发肿瘤发生。此类抗原由病毒基因诱导，又不同与病毒抗原。称肿瘤相关抗原。 在不同的个体或组织表达相同的抗原，且抗原性较强。
3、自发性肿瘤抗原：
无明显诱因，人类肿瘤抗原多属于此。抗原特异性表现多样：有的似物理化学因素诱导----无相同性；有的如病毒诱发----不同组织、不同个体具有同样的抗原特异性。
4、胚胎抗原或分化抗原
胚胎分化发育期间的正常抗原，成熟后逐渐减少至消失。在发生肿瘤的细胞有可以出现高表达。
因在胚胎期表达过此类抗原，故机体免疫系统对它们表现为免疫耐受。变性的可诱导免疫应答。
胚胎抗原有两类1)分泌性：甲胎蛋白（AFP)2)膜抗原：癌胚抗原（CEA)
第二节 机体对肿瘤抗原的免疫应答
一、抗肿瘤的细胞免疫机制
1、T细胞介导的抗肿瘤免疫
高表达的肿瘤抗原可以诱导T细胞活化，活化的T细胞特异地杀伤、溶解带有相对应抗原的肿瘤细胞。这种作用受MHC限制。
抗原递呈途径：
1)瘤细胞表面抗原：以MHC-I：CD8+形式
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2)瘤细胞脱落抗原 APC吞噬、处理
抗原肽：MHC-II表达 CD4+
瘤细胞上MHC-I表达极低，或B7表达低下，不能有效激活CTL。CTL是肿瘤特异性免疫的主要效应细胞。
2、NK细胞的抗肿瘤效应：
是早期抗肿瘤免疫的重要效应细胞。 肿瘤细胞表达MHC-I分子低下，致NK 细胞的KIR作用减弱，KAR活化NK细胞的能力增强。
3、巨噬细胞在抗肿瘤免疫中的作用：
不仅作为APC，也是抗肿瘤的效应细胞。抗细胞机制：
1)溶酶体酶
2)处理、提呈抗原，加强特异性免疫
3)分泌细胞因子
4)通过FcR，介导ADCC
5)分泌TNF、NO等细胞毒性因子
二、抗肿瘤的体液免疫机制：
1、激活补体
2、ADCC
3、调理作用
4、封闭肿瘤细胞上的某些受体，阻碍肿瘤细胞的生长
5、使肿瘤细胞的黏附性改变或丧失某些抗体可以覆盖肿瘤细胞的Ag位点，干扰细胞免疫的作用。
第三节 肿瘤的免疫逃逸机制
一、与肿瘤细胞相关的因素
1、肿瘤抗原的缺失或抗原调变
抗原缺失：仅表达低水平的TSA、TAA
抗原调变：宿主对肿瘤Ag的应答导致抗 原表位的减少或丢失。
2、肿瘤细胞的“漏逸”
由于肿瘤的快速生长，超越了机体免疫系统的抗肿瘤能力，不能有效地清除大量生长的肿瘤细胞。
3、MHC-I分子表达低下
4、肿瘤细胞导致的免疫抑制
分泌IL-10、TGF等细胞因子；激活Tr细胞；介导T细胞的凋亡。
5、缺乏协同刺激分子。
6、肿瘤细胞抗凋亡。
二、与宿主有关的因素
1、免疫功能低下
2、免疫耐受
3、APC功能低下或缺陷
4、增强抗体或封闭抗体对肿瘤表面抗原的覆盖或封闭。
第四节 肿瘤免疫诊断和防治
一、肿瘤免疫诊断：
检测：肿瘤抗原 抗肿瘤抗体 肿瘤标志物
方法：单抗免疫组化流式细胞仪
带有单抗为靶向的放射性核素
二、肿瘤的免疫治疗
分为特异性免疫治疗、非特异性免疫治疗
主动免疫治疗、被动免疫治疗
1、主动免疫治疗：
给予具有特异性的肿瘤抗原或其他增强肿瘤抗原性的成分。
1)瘤苗及修饰瘤苗 2)分子疫苗
2、被动免疫治疗：
1)各类单抗以及以单抗为靶向的毒素、药物、核素等
2)于体外经细胞因子诱导的细胞免疫效应细胞。
3)细胞因子
