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免疫学-电子教材:第六章
来源:河北医科大学 更新:2013/10/14 字体:

第六章   细胞因子(CytokineCK)

第一节 细胞因子的概述

一、细胞因子的概念

是各种细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称。主要作用为介导各类免疫细胞间的相互作用。在非特异性免疫及特异性免疫应答,细胞生长分化、调节免疫功能、炎症发生和创伤愈合中发挥重要功能。

可以产生细胞因子的细胞有:

免疫细胞---单核巨噬细胞,T、B淋巴细胞,NK细胞

非免疫细胞---血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等。

二、细胞因子的共同特性

1、低分子量(15--30kD,多为25kD以下)的糖蛋白。多以单体存在。

2、以配体--受体的方式发挥作用,有较强的亲和力,微量的细胞因子即可产生很强的生物学效应(pM)。作用的方式为非特异性,即对靶细胞作用无抗原特异性,也不受MHC限制。

3、在www.med126.com抗原、丝裂原和其他活性物作用下而分泌,过程短暂、呈自限性。半衰期也很短。

4、作用的方式有三种---

自分泌:靶细胞与分泌细胞为同一细胞。

旁分泌:靶细胞与分泌细胞非同一细胞,但

  二者邻近。

内分泌:靶细胞与分泌细胞非同一细胞,二者相距较远。

5、作用的特点---

多效性:一种因子作用在不同的靶细胞可以产生不同的生物学作用。

重叠性:不同的细胞因子可对同一靶细胞发挥相同的生物学效应。

拮抗效应:两种细胞因子相互作用时,其中一种削弱另一种的作用。

协同效应:两种细胞因子同时存在时,彼此的作用得到加强。

双向性:适量时具有生理调节作用,过量则产生对机体的损伤。

6、细胞因子的网络性:无论是产生、发挥作用、受体表达、相互调节等均存在网络特点。

三、细胞因子的分类(按结构及受体结构)

1、造血因子家族(Hematopoietin):

  参与造血细胞的生长及分化。结构上、氨基酸组成差异很大,但立体结构上相似---都含有4个螺旋的基本结构。

成员:多种白介素(IL-2、3、4、5、6、7、9、11、12、15)

集落刺激因子(GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO )

2、干扰素家族(InterferonIFN):

干扰病毒感染及复制的作用。有 IFNα、IFNβ、 IFNγ。

I型干扰素:IFNα、β,由白细胞、成纤维细胞及病毒感染的组织细胞产生。

II型干扰素:IFNγ,由活化的T细胞和NK细胞产生,也称免疫干扰素。

3肿瘤坏死因子家族(Tumor necrosis factorTNF):

分TNF α、TNFβ两类。前者由单核巨噬细胞、活化的T细胞、NK细胞产生;后者由活化的T细胞产生,又称淋巴毒素。

4、趋化性细胞因子家族(Chemokine):

由十余种在结构上有较大同源性、分子量多为8-10kD的蛋白组成。根据在氨基端半胱氨酸的排列及含量,又可区分为四个亚家族:

α亚家族---CXC,如IL-8,趋化中性粒细胞;

β亚家族---CC,如MCP-1,趋化单核细胞;eotaxin趋化嗜酸性粒细胞。

γ亚家族---C,如淋巴细胞趋化蛋白,对淋巴细胞有趋化作用。

δ亚家族---CX3C,如神经趋化素,介导单核细胞/淋巴细胞与产生它的细胞间的粘附。

5、生长因子家族(Growth FactorGF):

具有刺激细胞生长作用的因子的总称。

   包括转化生长因子β(TGFβ) 、表皮细胞生长因子(EGF) 、血管内皮生长因子(VEGF) 、成纤维生长因子(FGF) 、神经生长因子(NGF) 、血小板衍生生长因子(PDGF)等。

第二节  细胞因子的生物学活性

一、介导和调节天然免疫

单核巨噬细胞分泌的细胞因子。作用---

1、抗病毒的细胞因子:I型干扰素、IL-12、IL-15。

2、前炎症细胞因子:TNF、IL-1、IL-6和趋化性细胞因子。

活跃在天然免疫中的几种细胞因子---

1IFN-I型:

A、刺激细胞合成多种酶,干扰病毒RNA或DNA的复制。

B、增强NK细胞对病毒感染细胞的裂解作用。

C、刺激被病毒感染的细胞的MHC--I类分子表达,增强CTL的活性。

2IL-12

靶细胞是T细胞、NK细胞,是连接天然免疫与特异性免疫的纽带,主要提高细胞免疫功能。

A、刺激T细胞、NK细胞分泌IFN-γ。

B、促CD4向Th1分化,提高巨噬细胞的功能。

C、增强CTL细胞和NK细胞的杀伤功能。

3TNF

单核巨噬细胞、T、NK细胞、肥大细胞产生, IFNγ增加其合成。

A、刺激血管内皮细胞表达粘附分子,促白细胞粘附于内皮细胞表面。

B、刺激单核巨噬细胞分泌趋化因子,招募白细胞至炎症部位。

C、激活炎性细胞杀灭病原体。

D、参与组织修复,诱导血管和结缔组织形成。

E、刺激单核巨噬细胞、血管内皮细胞产生IL-6、IL-1。

4、趋化性细胞因子

α亚家族(IL-8):中性粒细胞;

β亚家族(MCP-1):单核细胞;Eotaxin趋化嗜酸性粒细胞; 还有T细胞、NK、DC、嗜碱性粒细胞趋化因子。

γ亚家族(淋巴细胞趋化蛋白):淋巴细胞

δ亚家族(神经趋化素):在脾及心脏表达,介导单核细胞/淋巴细胞与产生它的细胞间的粘附。

趋化因子的最基本作用:趋化白细胞的游走至炎症部位。

实质是吸引白细胞向浓度逐渐增高的趋化因子部位移动;趋化因子浓度梯度的形成与基质表面、内皮细胞表面的粘蛋白浓度有关。

5、其他细胞因子:

1)IL-1:刺激单核巨噬细胞、内皮细胞分泌趋化因子,刺激血管内皮细胞表达粘附分子。

2)IL-6:刺激肝细胞分泌急性期蛋白。

3)IL-10:是天然免疫中重要的负调节因子.可以抑制巨噬细胞分泌IL-1、IL-6。

二、介导和调节特异性免疫应答

由抗原激活的T淋巴细胞产生分泌,作用在淋巴细胞的激活、生长、分化及效应各个阶段。

1、刺激APC表达MHC分子:IFN

2、促CD4活化:IFN

3、促免疫活性细胞分化增殖:L-12促CD4Th0--Th1,IL-4促Th0--Th2

4、效应阶段,促免疫细胞对抗原物质进行清除

A、Th1 产生的IFN-γ、 IL-2,激活单核巨噬细胞、NK、CTL细胞---细胞免疫;  

B、Th2产生IL-4、IL-5,刺激B细胞、嗜酸性粒细胞分化,促抗体产生,促杀伤蠕虫,介导变态反应。

5、B细胞在产生抗体过程中,发生抗体类别的转换,也是在细胞因子的作用下实现的。细胞因子介导的B细胞分化、增殖及抗体类别转换

 


参与特异性免疫应答的细胞因子

1IL-2主要由CD4(Th1)、CD8 T细胞产生,以自分泌及旁分泌方式产生效应,其作用沿种系向上有 约束性,向下无约束性。是T细胞激活的关键因子(TCGF)。另外对B细胞、NK细胞、单核巨噬细胞都有激活及促增生的作用。

2IL-4主要有CD4(Th2)细胞 产生,是B细胞的生长分化因子:促B细胞MHC-II表达、促抗原提呈、促静止B细胞表达FcR、促活化B细胞产生IgE/IgG1。与体液免疫、I型变态反应有关。

3IFN- γ:又称免疫干扰素,由活化的T细胞和NK细胞产生。生物学活性有明显的种属特异性,除有抗病毒活性外,还有独特的功能---

A、是单核巨噬细胞的主要激活、活化因子。

B、诱导多种细胞 表达MHC I、II类分子。

C、促Th0--Th1转化,促CTL细胞成熟。

D、促抗体类别向IgG2a、IgG3转换,它们有强的补体激活及免疫调理作用。同时还可抑制向IgG1、IgE的转换。

E、激活 NK、中性粒细胞、血管内皮 细胞。

4TGF- β(转化生长因子β ):是一组调节细胞生长、分化的超家族分子。与免疫功能相关性强的是TGF- β1,它主要由T淋巴细胞(Th3)及单核细胞产生。在功能上拮抗淋巴细胞反应,抑制淋巴细胞增殖,抑制CTL、巨噬细胞的作用,因此认为它是一种免疫系统关闭的信号 。其产生细胞被认为是抑制性细胞。肿瘤细胞可以通过产生大量的TGF-β来逃避免疫系统的作用。

三、刺激造血细胞生成和分化

 


第三节  细胞因子受体

根据受体的结构,可将其分为五个家族

  I型细胞因子受体家族(造血因子受体家族) 

  II细胞因子受体家族(IFN受体家族) 

  III细胞因子受体家族(TNF受体家族) 

  Ig基因超家族  

  趋化因子受体家族(七次跨膜受体)

一、细胞因子受体的共同特征:

1、都是跨膜蛋白,由膜外区、跨膜区、胞浆区三部分组成。

2、膜外区由一个或多个结构域组成。结构域有三种类型:细胞因子结构域(CK)、 

III型纤连蛋白型结构域(FNIII)、Ig样结构域

3、多亚单位受体及受体共用亚单位:从功能角度可将受体分为结合亚单位与传递亚单位两部分。不同的CKR的结合亚单位结构各异,传递亚单位结构变化小,这是不同的细胞因子具有相同生物学活性的基础。将相同的传递亚单位称共用亚单位。

二、CKR介导的信号传导:

1氨酸激酶(PTK)介导的信号传导途径:有的受体胞内区带有PTK结构,而有的受体胞内区未带有PTK结构域,但可结合有PTK家族的成员。与受体结合的PTK多见Janus家族成员(Jak成员),一个亚单位可连接一个或多个Jak家族成员。CK--CKR结合致使JaK成员相互靠拢,磷酸化激活,启动多条信号传导通路。其中Jak-State通路最重要。

Jak

受体分子上的酪氨酸(Y)---磷酸化(pY)

Stat(转录因子)上的SH2结构域---磷酸化

Stat形成二聚体

转位到核内

结合相关基因的调控序列

2G蛋白偶连受体介导的信号传导:

 G蛋白为三聚体结构( α 、β、γ), α亚基上有GDP、GTP位点。

CK结合CKR  CKR构型改变  暴露出G蛋白α亚基上的结合位点 进行GDP-GTP的转换 α亚基与β、γ解离  暴露出α亚基上的腺苷酸环化酶的结合位点 被激活并  产生大量的cAMP分子,同时GTP---GDP α亚基恢复原有构象  与腺苷酸环化酶解离  与β、γ亚基再结合。

第五节  细胞因子及相关制剂在临床的应用

一、感染性疾病:

1、细菌性脓毒血症休克BSS):

LPS刺激巨噬细胞产生过量的IL-1、TNF引起。给予IL-1受体拮抗剂和TNF单克隆抗体可降低死亡率。

www.med126.com2、病毒性感染:

干扰素、IL-12已用于HIV感染,纠正病人Th1细胞的进行性减少。

二、肿瘤:

IL-2活化NK、T细胞--LAK细胞、TIL细胞;IL-2、TNF、IFN等与瘤苗一起应用,增强其诱发的免疫反应;CSF用于放疗后的粒细胞减少。

三、器官移植:

用细胞因子拮抗剂或可溶性受体抑制对移植物的排斥,延长器官的存活时间,如IL-1R、IL-2R、交连毒素的CK等。

四、过敏反应

IL-4、IL13拮抗剂可减少IgE的产生 。IFN-有相同的作用。

五、自身免疫性疾病

如IL-10治疗由Th1引起的自身免疫性疾病。TNF中和抗体减轻类风湿性关节损伤。

第六节   细胞因子极其受体的检测

一、细胞因子检测的方法

1、免疫学检测法:

其基本原理是将细胞因子作为抗原进行定量检测。如免疫斑点法、ELISA法、RIA法和免疫印迹法等均已用于细胞因子的检测。

2、生物学测定法

其原理是根据细胞因子对特定的依赖性细胞株(即靶细胞)的促增殖作用,以增殖细胞中的DNA的合成或酶活性为指标,间接推算出细胞因子的活性单位。

3、分子生物学测定法:目前采用的有RNA印迹法、原位杂交、PCR等,还可通过检测mRNA表达量,推算CK的合成量。

二、CKR检测的基本技术

1、活细胞吸收实验 将过量的待检细胞与限量细胞因子(配基)共孵育,若细胞膜表面存在相应的受体即可吸收配基,通过测定回收后配基生物活性的丧失情况可确定受体是否存在。

2、同位素标记重组配基的放射受体分析:这是确定细胞受体分布及其特性的主要方法,可测定受体的数量和亲和力。一般采用重组细胞因子体外标记同位素。

3、抗受体McAb利用McAb即可通过封闭受体抑制相应细胞因子的生物活性,也可用标记的McAb直接作免疫放射受体分析或免疫沉淀。

4、重组细胞因子与受体的交联分析:利用化学交连剂将标记的重组CK与膜受体交连,细胞裂解物经PAGE后做放射自显影,通过带型分析确定受体的分子量几亚单位。

5、受体cDNA分析:通过核苷酸序列推导的氨基酸序列并进行结构功能区分析。

6、可溶性CKR的检测:某些CKR除了存在于细胞膜外,还可分泌进入体液,用sCKR表示,可以用免疫学的方法来检测。

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