三、发病机制

AD是典型的神经变性疾病，其导致神经元损害的基本机制是细胞内神经元纤维缠结和细胞外淀粉样物质沉淀而形成的老年斑。

1.神经元纤维缠结  神经元纤维缠结(neurofibrillarytangle)在神经元细胞体以及轴突和树突内形成神经元纤维包含体(filamentousinclusion)(图19-5)。神经元纤维包含体内的基本成分是双螺旋状神经元纤维(paired  helical filament，PHF)或长度15nm的直的神经元纤维(straightfilament)。这些神经元纤维由一大类蛋白质构成，包括微管蛋白(tubulin)1B和2、tau蛋白、泛素、中间细丝蛋白和聚糖类，其中最主要的成分是磷酸化的不溶性tau蛋白。正常情况下，tau蛋白位于轴索和神经元胞体中，多与细胞内微管上的微管蛋白相结合，呈可溶性，有促进微管的聚合和稳定的作用。而AD时，tau蛋白呈现过度磷酸化，从微管上解离，由可溶性的tau蛋白变为不溶性的tau蛋白，进而形成双螺旋状或直的神经元纤维，导致神经元纤维缠结

神经元纤维缠结主要损害细胞骨架(cytoskeleton)。细胞骨架对维持细胞结构、细胞内物质的转运，如轴浆转运等是至关重要的。因此，细胞骨架的损害常常干扰轴浆的转运，从而影响突触传递功能，最终使神经元死亡。神经元死亡后留下神经元纤维缠结包含体作为细胞的墓碑(lombstone of the cell)。

2．脑内淀粉样物质沉淀 AD患者脑内可见明显的老年斑(senile plaque)(图19-5)。这些老年斑的中心部分是淀粉样物质沉淀(amyloiddeposit)，被营养不良性肥大的轴突(dystropyhicaxon or neurite)、神经纤维网细丝(neuropil thread)以及星形胶质细胞和小胶质细胞的突起包裹。淀粉样物质是纤维样肽(fibrillar  peptide)的组织学名称，其主要成分是4kD的肽链，称为Aβ—淀粉肽，由APP降解而成。一些基因的异常可促进Aβ—淀粉肽的生成和沉积，如第21号染色体长臂上的APP基因、第14号染色体上的早老蛋白—1基因和第1号染色体上的早老蛋白-2基因。这些基因的异常使神经元处理APP的过程发生

改变，促进细胞毒性Aβ—淀粉肽的产生和在脑组织中的沉积。另外一些基因的异常则可影响Aβ—淀粉肽的代谢和清除，从而促进老年斑的生成。如载脂蛋白E等位基因的异常可影响Aβ—淀粉肽的代谢，特别是在APP基因变异的情况下，更容易促进Aβ—淀粉肽的形成。α2—巨球蛋白基因的变异也与AD的发生有关。该蛋白可清除突触等部位的Aβ—淀粉肽．因而将其称为Aβ—淀粉肽“清道夫”，，该基因变异后，可使α2—巨球蛋白清除突触等部位Aβ—淀粉肽的功能受损，从而促进Aβ—淀粉肽的沉积。大量老年斑的形成损害神经元，从而导致AD。

神经元纤维缠结和老年斑的形成可选择性地损害新皮层、海马、杏仁核、基底神经核、丘脑前核以及脑干内的一些神经核。在新皮层和海马，受损最严重的是谷氨酸能锥体神经元和一些中间神经元；在基底神经节、内侧隔核等部位受损的主要是胆碱能神经元，使投向新皮层和海马的胆碱能神经通路受损；在脑干内，受损的主要是蓝斑、中缝核等核团内的单胺能神经元(图19-6www.med126.com)。这些损害产生严重的后果，如新皮层联系区内的基底—前脑胆碱能神经系统的损害、海马以及内侧颞叶皮层内神经元环路的损害是AD患者产生记忆损害的关键因素，而行为和情绪异常可能是杏仁会计资格核、丘脑及脑干内投向海马区的单胺能神经元及颞叶皮层损害的结果。