第九章 温里药
【目的要求】
1、 熟悉温里药的概念，掌握其主要药理作用。
2、 掌握附子主要有效成分，与功效有关的药理作用，了解附子毒性；了解肉桂、干姜与功效有关的药理作用。
【教学方法与时数】课堂讲授；1.5学时
第一节 概述
一、中医传统理论
定义：凡能温里散寒、治疗里寒证的药物称温里药。又称祛寒药。
药性：药性温热，多具辛味。多入脾、胃、肝、肾经。
功效：辛散温通、散寒止痛、补火助阳
适应证：用于寒邪内盛，心肾阳衰所呈现的各种里寒证候。
二、里寒证常见两方面病证
1.寒邪侵犯脾胃—水谷不消，胸腹胀满、脘腹冷痛，呕吐、泄泻等消化不良症状
中医治则：温中散寒
通过健胃、驱风等作用
2．寒入内生（因心肾阳气虚弱)—腰滕酸痛、四肢浮肿、小便不利等。甚则心肾阳衰，致“亡阳证”：四肢厥冷、汗出不止，呼吸微弱、脉微欲绝等。
中医治则：温肾回阳、回阳救逆
通过对心血管系统的作用
代表药：附子、干姜
三、药理作用
1．对心血管系统的作用
温里药有“四阳救逆”和“温心阳”功效，用于“心阳衰微”及“亡阳证”。
亡阳证—与休克后期症状相似
代表药：附子 ；代表方：回逆汤、参附汤、芪附汤
1)强心、抗心律失常
使心肌收缩力↑，心率加快，传导加快。
能对抗由异搏定、烟碱引起小鼠实验性缓慢型心律失常。
2)抗休克
休克：是生命重要器官的微循环灌流量急剧减少所引起的组织代谢障碍和细胞受损的一种病理过程。
从祖国医学观点看：休克属“厥证”和“脱证”范畴，皆由于温病正不胜邪，吐泻重伤阳气或大量失血等，引起脏腑气血津液损伤、阴阳失调所致。
休克与“晕厥”有区别：晕厥是在强烈精神刺激下（如悲伤、恐怖)引起短暂的血管舒缩功能失调和脑贫血，一般经过平卧休息，短时间即可恢复，而微循环无明显障碍。
休克发生机理：
血容量的减少补充血容量（输血、输液)、
心输出量的减少 改善血管张力（扩血管、解除微循环障碍)、
微循环障碍 及强心。
温里药抗体休克作用主要从以下几个方面（环节)：
i)扩张血管，促进血液循环，增加体内器官的血流量；
服药后可出现全身温热感。此有利于休克状态的机体恢复。
ii)显著提高对缺氧的耐受力，对抗急性心肌缺血和心律失常（血液的一个重要功能，将O2及营养物质运送到全身各处细胞；血液灌流量不足→O2↓→细胞受损)
如附子及参附注射液，可用于失血性低血量休克、纯缺氧性休克等。
iii)强心作用 改善心肌功能（由于心肌血量不足→心肌细胞受损)，如“四逆汤”临床用于各型休克（与强心苷有异：后者强心但无抗休克作用)。
iv)升压作用 血压下降是休克的主要临床表现之一。如“四逆汤”对急性失血性引起的低血压可使血压回升。
v)抗血小板聚集 使机体血管内血流通畅，增加脏器血流量，如肉桂具“通血脉”功效（休克后期病理变化为弥慢性血管内凝血)。
附子等温里药能“回阳救逆”用于“亡阳证”与以上药理作用密切相关。
2．对消化系统的作用
1)健胃、驱风作用
温中散寒的中药大多具有健胃、驱风、镇吐作用。如干姜、胡椒、吴茱萸等其中味均甚辛辣，属辛辣性健胃药。
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干姜的芳香和辛辣成分改善局部血液循环:胃蛋白酶活性↑→提高食欲→健胃;唾液淀粉酶活性↑→促进消化吸收;胃肠蠕动↑→有利于胃肠积气排出→驱风
由于健胃，驱风作用，药物兴奋消化功能，排除胃肠积气，是本类药物治疗水谷不化、腹胀气及泄泻、腹痛的药理学基础。
2)镇吐作用
干姜有止吐降逆作用，丁香亦有镇吐作用
3．对植物神经系统的影响
镇痛作用（湿里药散寒止痛的依据)、镇静作用、局部麻醉作用（生附子有麻辣感)，兴奋交感N→产热↑→温里祛寒。
四、温里药常用实验方法
（一)心脏：可用离体和在体动物的心脏
1．离体心脏
蛙心或蟾蜍心脏可用斯氏法或八木氏法灌流，观察温里药对心肌收缩力（幅度)、频率、冠脉流量的影响。
亦可用豚鼠、猫的乳头肌（在心脏三尖瓣下方)及大鼠、兔、豚鼠的心房来观察药物对心肌的兴奋性、收缩性、不应性、自动节律性的影响。
因为乳头肌肌纤维呈线性排列的特点，用以测定心肌的缩短及张力变化较合适。
2．在体心脏
蛙、大鼠、兔、猫、犬等心脏在心尖处与位移换能器连接于生理记录仪上，描记其搏动幅度的大小及频率，还可同步记录心电图和血压情况。也可以股静脉注入戊巴比妥钠（20~60mg/kg)造成心衰（心肌收缩幅度为正常1/3)，给予被试中药，观察对衰竭心脏上述变化。
（二)血管
1．离体猪（犬)冠状动脉条：成熟猪（犬)宰后10min内取出心脏，分离左右冠脉，剪成螺旋条、悬吊于浴槽中，判断血管张力变化。
2．冠脉流量及心肌耗氧量测定
1)哺乳动物（豚鼠心脏)主动脉插管测冠脉流量。
2)在体心脏冠状窦插管测冠状窦血氧与动脉（颈动脉)血氧之差，以反映心肌耗氧量，观察用药前后差异。
3)兔耳血管灌流法
4．全身或局部血管、器官灌流法
通过灌流液流出量多少，判断兔耳血管、离体大鼠后肢血管、在体大鼠肾动脉舒缩活动。
（三)耐缺氧实验及防治心脏缺血作用
1．常压缺氧或低压缺氧实验
小鼠放入盛有钠石灰的广口瓶内（瓶口涂凡士林密闭，不漏气)或广口瓶连接有抽气装置，观察动物存活时间。
2．抗药物性心肌缺血试验
以垂体后叶素iv引起冠脉痉挛而致急性心肌缺血，或异丙肾上腺素造成心肌收缩加快，心肌能量供应障碍产生心肌损伤及坏死，心电图改变（ST段、T波异常)观察药物改善作用。
（四)心律失常
模型：房颤—乌头碱、电刺激
室性心律失常—乌头碱、BaCl2、强心苷、氯仿-Adr、电刺激、冠脉结扎
附 子
一、功效
附子（乌头的子根)—回阳救逆、温阳、散寒止痛
乌头（主根)—祛风除湿、散寒止痛
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消旋去甲乌药碱
去甲猪毛菜碱
氯化甲基多巴胺
三、药理作用
1．对心血管系统的影响
1)强心
有效成分：去甲乌药碱（主要)、去甲猪毛菜碱、氯化甲基多巴胺这一有效成分的发现经历了较长的时期：
50年代未：注意有一氯仿不溶的、耐热的强心成分存在。
60年代：有报道，其强心作用与所含多量的钙有密切关系，但近年来实验表明，除尽钙离子的水溶部分仍具显著强心作用；
73年：从日本附子中分离出一种生物碱，名为Yokonoside，一度认为是强心成分，随后报道，附子的强心成分并非是Yokonoside，而是另一微量成分，即消旋去甲乌药碱，生理学实验表明其具显著强心作用。
目前去甲乌药碱在我国已有合成，但在我国产附子中未能分离出。
消旋去甲乌药碱：医学全.在线www.med126.com水溶性、稀释至1/10亿仍有活性，不会因久煎炮制而被破坏。各地采集的乌头中均含其，因品种、产地、采集时期的不同，含量变化很大。
问题：附子炮制的现代药理学意义？
生附子：浸出液含大量乌头碱，对离体或在体蛙心出现短暂强心作用，随即转入抑制，最后出现心跳停止等毒性作用。
制附子：经长时间煎煮，炮制（至无麻辣感为度)后，因乌头碱水解为乌头原碱，毒性仅有原生物碱的1/2000~1/40000，而强心活性成分虽经炮制而不被破坏。故临床上皆用附子的炮制品。
强心机理：
Ⅰ、去甲乌药碱是β-R部分激动剂：与Iso对β-R有相似的亲和力，但其内在活性小。(复习: α-R兴奋：皮肤、粘膜血管收缩; β1-R兴奋：心肌收缩力↑，心率↑，心输出量↑)
Ⅱ、去甲猪毛菜碱对α、β-R都有兴奋作用。兴奋心脏、Bp↑。
Ⅲ、氯化甲基多巴胺为α-R激动剂： 强心，Bp↑。
2)抗心律失常
去甲乌药碱对缓慢型心律失常模型有明显防治作用，此作用与兴奋β-R有关。
大剂量附子（主要是乌头碱)可致心律失常。
3)对血管及血压的影响
①增加血管血流量
附子制剂有改善末梢循环的效应，使动物下肢血管和冠脉血管明显扩张。
意义：a、改善心衰（心输出量↑)‘
b、有利于抗休克（重要脏器血流量↑)；
c、治疗血管痉挛性疾病（血管扩张，血流量↑)
②对血压的影响
因剂量不同而异：低剂量（7.5mg/kg附子水溶性部分)可使血压↑；www.med126.com剂量加大（30mg/kg)血压先降后升，降压持续约3min，此时对心脏无明显作用。
主要与所含成分有关：
消旋去甲乌药碱：降压有效成分，具兴奋β-R，阻断α1-R双重作用。
降压意义：其降压与肌肉血管特别是四肢血管扩张有关，增强了四肢血管的血液循环，为中医用附子治疗“四肢厥逆”找到了实验依据。
氯化甲基多巴胺：升压的有效成分，具兴奋α1-R作用。
实验：升压作用被酚妥拉明（α-R阻断剂)完全抑制。
意义：休克时升压。
4)提高耐缺氧能力
分析：芪附注射液对小鼠耐缺氧保护作用，该作用与其扩张心、脑血管，改善心、脑循环有关。
提示：对心、脑有保护作用。
5)抗休克
通过强心；扩张血管，增加血流量；改善微循环；提高对缺氧耐受力；抑制血小板聚聚集而达抗休克之目的。
以上附子对心血管系统的作用是治疗“亡阳证”的药理依据。
2．抗炎及增强免疫功能
1)抗炎
煎剂对急性炎症模型（蛋清、甲醛、组织胺、角叉菜胶)有明显抑制作用；对慢性炎症的作用不同作者实验结果有差异。
抗炎机理：
①兴奋垂体-肾上腺皮质系统功能
实验：熟附子煎剂肌注后4h，血液中嗜酸性WBC↓，尿中17—OHCS↑，肾上腺内vitC↓、TC↓。
② 本身具有糖皮质激素样作用
实验：动物切除双侧肾上腺后，附子仍有较强抗炎作用。
2)增强免疫功能
对非特异免疫功能、体液、细胞免疫功能均有促进作用
3．对NS的作用
1)镇静、镇痛
2)局麻
3)抗寒冷
4其它:抗血栓形成（温阳活血)、抗应激性溃疡等。
5毒性
乌头碱口服0.2mg中毒（中毒症状见Page139)，3~4mg致死。“四逆汤”比附子单用毒性大为降低。
四、应用
1．抗休克四逆汤、参附汤治疗各种休克 “回阳救逆”
2．缓慢型心律失常、脾胃虚寒、腹痛便溏 “温阳”
3．风湿性关节性、关节痛、腰腿痛、神经痛等 “散寒止痛”
