专题讲座三——蛋白多糖与唾液腺肿瘤

主讲人 王洁教授

唾液腺正常的肌上皮细胞（myoepithelialcell)位于唾液腺腺泡和闰管腺执业护士网上皮和基膜之间，其胞浆内充满了大量的肌微丝，具有收缩功能，协助导管和腺泡排除分泌物。唾液腺肿瘤中肿瘤性肌上皮细胞（neoplastic myoepithelial cells, NMCs)不仅具有收缩功能，还具有合成和分泌蛋白多糖的功能。在唾液腺腺样囊性癌（salivary adenoid cystic carcinoma, SACC)的组织学类型与蛋白多糖的研究中发现，充满肌微丝的NMCs，通过胞吐作用将钌红染色阳性的蛋白多糖颗粒分泌到细胞外间隙中，并形成了腺样囊性癌的独特囊样腔隙，其含量要明显高于正常组织和肿瘤周围组织。目前在很多疾病的研究中发现了蛋白多糖的异常。

蛋白多糖（proteoglycans,PGs)是一类大分子糖蛋白，是细胞基质的主要构成成份。由葡胺多糖（glocosaminoglycans, GAGs)链以共价键形式与www.med126.com核心蛋白（coreprotein)结合，形成多聚阴离子线性结构。核心蛋白因表达细胞不同，具有不同的结构和功能。GAGs侧链上含有多种重要生长因子和细胞间质蛋白的连接位点，可以结合不同生长因子和功能蛋白，不同的PGs 亚型可有不同的功能表达。PGs的生物功能主要由GAGs侧链长度、结构和种类决定。现已确定PG有7种，即硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、硫酸肝素、肝素及透明质酸等。脊椎动物中，PGs自我平衡对于器官的功能来说尤显重要。因为PGs的多聚阴离子影响多个基本生物进程。包括细胞与细胞的相互作用，细胞因子和生长因子的相互作用，肿瘤的生长，病毒侵犯等。PGs参与细胞外基质构成，使纤维结缔组织具有黏合，润滑的作用。PGs中的硫酸乙酰肝素具有抗凝作用，临床多用于抵抗血栓形成。但在病理情况下，PGs侧链发生改变，则会对组织造成不可逆的损伤。

PGs是在木糖基转移酶（xylosyltransferase, XT)催化下合成的。目前已知的XT有两种亚型，即XT-I与XT-II。高等动物中同时存在XT-I和XT-II，但在低等动物中多数只以其中一种形式存在。XT-I是PGs合成的关键起始酶。XT-II分子量较小，与XT-II大约有55%的基因同源性，但在催化结构上与XT-I有很大的差别。多数研究表明XT-II和XT-I具有相同或相似功能，都具有合成和分泌PGs的功能。

Müller等在骨诱导10天后发现细胞外基质中XT-I的活性显著增加，但是XT-II的活性却没有增加。硫酸软骨素，硫酸皮肤素，硫酸类肝素的差异性表达取决于β-1,4-N乙酰半乳糖氨基转移酶和葡糖醛酸转移酶C5异构酶等的表达，这恰好是PGs合成的关键，这些酶的高表达对骨形成起关键作用。Kuhn等发现肝细胞分化受到肝PGs合成的影响，XT-II缺乏时明显减少了肝细胞中PGs的生物合成。王洁课题组以往的研究结果显示，构建质粒shRNA-WJ4能有效靶向抑制XT-I基因，导致PGs的合成分泌显著降低。在PGs阻抑后，SACC-M细胞黏附，侵袭和转移等生物学行为均受到明显的削弱，其嗜神经性也减弱。

大量研究证实，蛋白多糖与唾液腺肿瘤的生物学行为有着密切的关系。