对缺血的心肌来说，尽早恢复血氧供应是抑制进行性细胞损伤的关键。但研究表明缺血心肌的再灌注可引发一系列复杂的病理生理变化，表现为心肌结构损害、功能障碍和心律失常［1］。国内外学者对心肌缺血再灌注损伤的机制和防治做了广泛的研究，虽取得了一定的成效，但结果远非满意［1］。近年来越来越多的学者提出一种心肌内源性的保护机制，称为心肌预缺血保护(ischemic preconditioning)，认为是迄今为止最有效的抗缺血再灌注损伤的保护机制［2］。
一、心肌预缺血现象
心肌预缺血保护是指预先使心肌经历数次短暂缺血(不至造成不可逆的损伤)，可使其对随后较长时间的缺血和再灌注造成的损伤产生抵抗作用。这一适应性的保护反应首先由Murry等［3］发现并报道。实验犬心肌局部经历数次短暂重复的缺血，预想将造成累积性的ATP消耗。但结果发现，经历首次缺血后，心肌ATP含量并没有随着后面数次缺血进一步减少，7条犬中6条没发生心肌梗死。这一结果与当时普遍接受的观点相矛盾，即重复缺血可造成心肌梗死。进一步实验发现，阻塞犬冠状动脉分支5分钟，接着开放5分钟，重复4次，然后经历40分钟缺血，结果心肌梗死面积只有对照组(没有经历4次预缺血)的25%。在实验动物上引发预缺血保护，理想的预缺血时间是2～5分钟，间隔同样或长一倍的时间，如此重复2～5次，可达到最佳保护效果，又不会造成心肌梗死和室颤［4］。预缺血使心肌在几分钟之内产生保护作用，但持续时间很短，2～4小时后大部分丧失，这一快速适应性保护称早期预缺血保护［5］。随后的研究发现另外存在一种缓慢产生的保护，称延迟预缺血保护，在预缺血24小时后效果明显，持续到72小时以后［4］。随着研究的深入，预缺血的含义被扩大了，引发预缺血保护的方法包括： 离体心脏低氧灌注，快速心脏起搏，热刺激，内毒素和基因转移。预缺血保护不但在许多动物如大鼠、兔、犬、猪，而且在人类心脏上也被证实。
二、心肌预缺血保护的机制
近年来学者们对心肌预缺血保护的机制做了大量研究，认为早期预缺血通过受体激活细胞内信息传递链，激活蛋白激酶，而后使ATP依赖性钾通道(KATP)开放产生保护作用［6］。延迟预缺血保护的机制尚不清楚。但许多作者认为与细胞内信息传递链激活和蛋白合成有关［7］。
1. 早期心肌预缺血的保护机制 有证据表明缺血时神经内分泌应激激素如腺苷、去甲肾上腺素、缓激肽、内皮素、血管紧张素Ⅱ、乙酰胆碱的释放与早期预缺血保护有关，而蛋白质的合成则与此保护无关［8］。有实验表明使用腺苷可使心肌产生预缺血样保护，而在预缺血期或后缺血期使用腺苷受体拮抗剂或腺苷脱氢酶则可消除保护作用［9］。腺苷受体与G蛋白结合，腺苷与受体结合后，G蛋白从结合体中传递信息给效应酶和离子通道［10］。预缺血也可以增加G蛋白的活性。其他应激激素受体如α1肾上腺素能受体、血管紧张素受体、缓激肽受体、内皮素受体、乙酰胆碱能受体均与G蛋白结合并通过其传递信息［11］。G蛋白传递信息给与它结合的磷脂酶C(phospholipase C)使其激活，后者使细胞膜磷酸肌醇水解，产生两种细胞内第二信使，一种是三磷酸肌醇，可引起细胞内非线粒体钙释放；另一种是二环甘油(diacylglycerol, DAG)。DAG可使本来处于细胞浆内非激活状态的蛋白激酶C(protein Kinase C, PKC)移到细胞的双层脂膜上，等待后缺血期激活［12］。蛋白激酶C有几种异构体，预缺血时诱导的是新型的钙非依赖型酶。该酶在后缺血和再灌注期通过上述腺苷激活链被激活，它可激活KATP［13］，另外后缺血期心肌细胞内ATP含量降低也可开放KATP。KATP激活后，钾离子外流，心肌动作电位平台期缩短，钙离子内流减少，在亚细胞水平维持钙离子循环所需的高能磷酸键减少，心肌收缩功能减弱，能量需要减少，从而保护了心肌。钾通道开放后亦可显著减轻由白细胞释放氧自由基引起的心肌损伤［14］。
2. 延迟预缺血保护机制 目前对延迟预缺血的保护机制研究处于初期阶段，有学者认为这一保护的激发因子和信息传导链与早期保护相同。延迟预缺血与蛋白质的基因转录、合成和降解在时间上相吻合，且使用蛋白合成抑制剂可消除延迟保护，故蛋白合成被认为与这一保护机制有关。热休克蛋白(heat shock protein, HSP)和抗氧化酶在许多实验中被证实能产生延迟保护作用。预缺血后心肌延迟产生的抗氧化酶可清除后缺血和再灌注期产生的氧自由基。
热休克蛋白是心肌遇热刺激后产生的一种反应性蛋白，正常心肌组织中含量较低，它可防止新合成的多肽链误折和误聚，使其穿过生物膜，并作为补体作用于新合成的多肽链使其有机地折迭和组合。预缺血2小时后，免疫组化测定显示HSP70 mRNA含量增高，于24小时后回到正常水平，与此同时HSP明显升高［4］，于72小时后开始下降，其含量与心肌保护作用的程度成正相关，被认为是哺乳动物中作用最强的心肌保护蛋白。它可使损伤的蛋白质多肽链解聚，以便重新折迭和组合，恢复活性。有作者［16］认为热休克蛋白可维持抗氧化酶的活性，增强其清除氧自由基作用。另外，有实验证明热休克蛋白含量与心肌细胞凋亡(apoptosis)数量成反比，而与细胞核转录因子(NF-kB)活性成反比，故提出热休克蛋白通过抑制NF-kB的活性减少心肌细胞的凋亡［17］。
三、心肌预缺血保护的临床价值
预缺血保护在临床上也已得到证实和应用。在心肌梗塞前有数次心绞痛发作(预缺血)的冠心病人与无心绞痛发作的病人相比，其梗死面积小，心源性休克及充血性心衰发生率低。心内直视术中引进预缺血，心肌保护明显优于单用冷晶体停跳液或氧合血停跳液者［18］。低温亦可增强预缺血保护效果。对高危心脏手术病人引入这一内源性的保护机制，可望达到理想效果。
四、研究展望
1. 机制方面 虽然腺苷-蛋白激酶C-KATP这一预缺血保护的激活途径得到大多数学者认可，但也有作者观察到预缺血并不改变后缺血和再灌注对动作电位的影响；KATP作为最终作用因子亦受到有些学者怀疑。在延迟保护方面，信息传递链与热休克蛋白和抗氧化酶合成的关系尚不明确。有实验提出在延迟保护实验中，热休克蛋白和抗氧化酶并不升高。以上方面均需进一步探讨。
2. 引发和调节预缺血保护 使用腺苷受体激活剂可激发预缺血样保护而不需造成心肌缺血。有关G蛋白和腺苷受体结合对预缺血保护的影响和选择性增强PKC异构体。制剂方面的研究尚少。有实验用基因转换法使动物体内热休克蛋白水平增高，并成功增强其对缺血再灌注损伤的抵抗性［19］，为临床心肌保护的基因治疗开辟了前景。
总之，进一步研究预缺血保护机制，可使我们在临床上运用激发、调节剂或基因转移法引发这一内源性保护机制，使心肌缺血再灌注损伤减轻到最低程度。
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