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病理生理学电子教材(中文)-第七章 缺血—再灌注损伤:第三节 发病机制二、钙超载
来源:广州医科大学精品课程网 更新:2013/9/22 字体:

二、钙超载 

   各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象,称为钙超载(calcium overload)。1966年Ziminerman和Hulsmann发现,用无Ca2+的生理盐溶液灌注大鼠离体心脏,短时间内即发生肌膜损伤,随后灌注含钙的生理盐溶液后发现,心肌细胞中钙含量明显增加,且心脏发生更为严重的结构和功能改变。1986年Young证实,脑缺血—再灌注后也诱发了钙超载。进一步研究证明, Ca2+大量进入细胞内多发生在再灌注后的最初2 min内,并对组织细胞产生损伤作用。  

(一)细胞内Ca2+的稳态调节

正常情况下细胞内外Ca2+浓度相差悬殊,细胞内钙离子浓度([Ca2+]i)为108~107mol/L,细胞外 钙离子浓度([Ca2+]e)为10-3—10-2moL/L,两者相差约20000倍。细胞内的钙离子分布也不是均匀的,约44%存在于胞内钙库(线粒体和内质网),50%存在于细胞核内,5%存在于细胞膜,细胞质内结合钙占 0.5%,作为第二信使的游离钙仅占细胞内钙的0.005%。如此大的细胞内外浓度梯度的维持有赖于膜对钙的通透性和钙转运系统的调节(图7-4)。

  1、Ca2+进入胞液的途径  Ca2+顺浓度梯度进入胞质,其主要途径有:  

(1)细胞膜钙通道  细胞膜钙通道主要有两类,一类是电压依赖性Ca2+通道(voltage opermedcalcium channels,VOC),当膜电位达一定程度时开放,使细胞外的Ca2+进入细胞内。另一类是受体操纵性Ca2+通  道(receptor opermed calcium channels,ROC),又称配体门控Ca2+通道。当与激动剂结合后开放,使细胞外的Ca2+进入细胞内。

(2)细胞内钙库释放通道  细胞内游离Ca2+主要储存于内质网(ER)/肌浆网(SR)中,有1,4,5—三磷酸肌醇(IP3)敏感和不敏感两类钙池,分别由IP3和ryanodine受体(RYR)系统调控。IP3介导的Ca2+释放依赖于一定浓度的胞质钙离子浓度。ryanodine受体调控钙释放则是当电压控制性钙通道开放后,使小量钙内流,Ca2+与RYR结合后触发ER/SR释放Ca2+,即Ca2+诱发Ca2+释放。

2.Ca2+离开胞质的途径  Ca2+离开胞质是逆浓度梯度转运,是一个耗能的过程。主要途径包括:

(1)Ca2+泵的作用  Ca2+泵即Ca2+—ATP酶,其活性依赖Ca2+和Mg2+,存在于细胞膜、内质网膜和线粒体膜上。当[Ca2+]升高到一定浓度时,Ca2+泵被激活,水解ATP供能,将Ca2+逆浓度梯度泵出细胞或泵入细胞器,降低细胞内Ca2+浓度。

(2)Na+—Ca2+交换  Na+—Ca2+交换是一种非耗能的转运方式,转运方向为双向性。通常是Na+ 顺电化学梯度进入细胞,Ca2+逆电化学梯度移出细胞。一般是3个Na+交换1个Ca2+。

(3)H+—Ca2+交换  主要见于线粒体,转运方向为双向性。当[Ca2+]升高时,线粒体摄取Ca2+,并排出H+,从而发挥线粒体的缓冲作用。

(二)细胞内钙超载的产生机制

1.细胞膜通透性增www.med126.com加  正常生理状态下,钙离子将细胞膜外板(external lamina)与外层的糖被(glyco-calyx)连接,形成完整的细胞膜,维持细胞内低钙,细胞外高钙。缺血造成细胞膜外板与糖被分离,使细胞膜对钙的通透性大大增加。当再灌注时,钙离子顺细胞内外的浓度差大量进入细胞内。细胞内Ca2+增加又可激活磷脂酶,使膜磷脂降解,细胞膜通透性进一步增高,形成恶性循环,加速细胞外Ca2+进人细胞内。

2.Na+—Ca2+交换增加  Na+/Ca2+交换蛋白的主要转运方向取决于细胞内外Na+和Ca2+的浓度。在生理条件下,Na+/Ca2+交换蛋白的主要转运方向是顺浓度梯度将Na+运进细胞,逆浓度梯度将细胞内的Ca2+运出细胞,与细胞膜钙泵共同维持细胞内低钙。缺血缺氧时,细胞内pH降低(细胞内酸中毒),恢复灌注使细胞内外形成pH梯度差,Na+—H+交换增强,使细胞内Na+增加,从而促进Na+—Ca2+交换反转,使细胞外Ca2+大量内流,造成细胞内钙超载。这是再灌注损伤时细胞内钙超载的主要途径。

3.儿茶酚胺增多  缺血再灌注时儿茶酚胺大量产生,通过。和p受体使钙内流增加,其机制为:

①通过p受体使腺苷酸环化酶活化,cAMP生成增加。cAMP激活蛋白激酶A(PKA),PKA又使L型钙通道磷酸化而促进钙内流;②通过α受体激活磷脂酶C,产生三磷酸肌醇(IP3),导致内质网/肌浆网上钙通道开放,使细胞内钙库释放钙。

4.活性氧产生增加  缺血再灌注时大量产生的活性氧可以破坏细胞膜和细胞器膜,造成膜通透性增加和结构损伤,从而使钙内流增加。活性氧还可以损伤线粒体膜,导致ATP生成减少;损伤肌浆网和内质网,导致钙的转运障碍,加剧细胞内钙超载。

(三)钙超载引起细胞损伤的机制

    l.线粒体功能障碍  胞质内高浓度的Ca2+使线粒体摄取Ca2+增加,这一过程是需要消耗ATP的。同时,线粒体基质中Ca2+浓度增高使线粒体内形成磷酸钙沉积,影响ATP合成,导致ATP合成减少。此外,线粒体基质内高钙还可激活线粒体脱氢酶,引起内膜氧化损伤。这些因素都可使ATP不断减少,甚至耗竭。

2.激活钙依赖性降解酶  Ca2+浓度增高可激活蛋白酶(protease)、磷脂酶(phospholipase)、核酸内切酶(endonuclease)等多种钙依赖性降解酶。磷脂酶促进膜磷脂水解,造成细胞膜及细胞器膜受损;蛋白酶和核酸内切酶可卫生资格考试网引起细胞骨架和核酸分解,导致细胞损伤。

3.促进活性氧生成  钙超载激活钙依赖性蛋白酶,促使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶,致使活性氧生成增加,损害组织细胞。此外,钙超载还可激活膜磷脂酶A:,通过环加氧酶和脂加氧酶,在花生四烯酸降解过程中产生H2O2和·OH。

    4.破坏细胞骨架  细胞骨架的微丝和微管构成网络以维持细胞的正常形态。胞内Ca2+浓度增加使肌动蛋白丝同肌辅助蛋白分离,促使质膜大泡(细胞表面出现多个突起物)形成,质膜易于破裂。

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