(二)肿瘤药物治疗和肿瘤免疫研究
裸鼠接种成活的肿瘤对化疗药物的敏感性与临床所见十分相近。黑色素瘤以DTIC和CCNU的抑瘤作用较强,而5-Fu则无效,与其临床客观疗效(三药分别为20%、12%及2.5%)结果相似。人的Burkitt淋巴瘤的裸鼠移植后对环磷酰胺有较高的敏感性,也与临床结果相符。其它肿瘤如乳腺癌和结肠癌裸鼠移植,对前者阿霉素(5mg/kg)、5-Fu(50~80mg/kg)和苯丙氨酸氮芥(7mg/kg)均有一定的抑瘤效能,对后者甲基一CCNO和丝裂毒素也明显疗效。有趣的是对P333无效的六甲密胺,却对人体肺癌异种移植有效,应用其耐受剂量60~90mg/kg都有消瘤作用,对人体乳瘤MX-1和结肠瘤CX-1也有效。此药重新临床试用,证明对人支气管肺癌和淋巴瘤都有治疗作用。最近,对过去因毒性较大而中断研究的偶氮氧代正亮氨酸,重新用人肿瘤裸鼠模型评价,证明对MX-1和肺癌LX-1有明显疗效,又重新进入临床研究。近有人用胸腺嘧啶核苷等444~888mg/kg给肿瘤裸鼠连续灌注96~140小时,发现它能明显抑制人体黑色素瘤及畸胎瘤的生长,并导致肿瘤消退而对宿主无明显毒性,这些新结果已引起了临床重视。
近年来将人癌组织移植入裸鼠肾囊膜内,观察肿瘤生长大小,在双目显微镜下测量肿瘤直径OMU,比较给药组和对照组的差异,在11天左右可以得到评价药物疗效的结果。
在肿瘤免疫研究方面,France报导无胸腺裸鼠用4(5)-33-二甲基-1三唑-5(4)碳胺[Dic4(5)-33-dimethyl-1-triazlon inidazole-5(4)Carboxamide] 处理后,明显增强了对L1210和L3TRA淋巴瘤株的免疫原性。
(三)免疫和遗传研究
由于近代遗传学的迅速发展,已发现40余种免疫缺陷病与遗传因素有关。许多报导只介绍了这些疾病的临床表现和实验室检查结果,有关发病机理则停留在假说阶段,这主要是由于没有与人类所患的免疫缺陷性疾病相对应的自发性实验动物模型,无法通过患病动物来观察疾病发生与发展的全过程,从而无法阐明其遗传规律。
先天性无胸腺裸鼠的遗传因素,免疫动物原缺陷指标以及剖检所见和组织学观察等特征,均与人类免疫缺陷性疾病中的原发性细胞免疫病相似。各品系裸鼠因遗传背景的不同,所表现的细胞免疫反应和实验室检查指标亦各不相同。这些裸鼠种群是研究人类各种免疫缺陷性疾病的发病机理和遗传规律的动物模型。实验动物遗传学家已育成具有不同免疫缺陷特性的近交系小鼠达50余种。我国所应用的自发性免疫缺陷小鼠,主要应用的是BALB/C遗传背景的裸鼠,个别实验室也应用了NIH、ICR等非近交系裸鼠。
(四)病毒、细菌、寄生虫感染机制的研究
无胸腺裸鼠的T淋巴细胞缺损,免疫机能低下,是研究病毒、细菌及寄生虫感染机制的极好模型动物。如可用于研究乙型脑炎SA14-14-ZHK7减毒株为乙脑活毒疫苗的选育株,在正常小鼠体内可产生符合规定的免疫原性(LD50),而在胸腺缺少或胸腺发育不良的生物个体免疫原性如何,对于今后现使用具有参考价值。实验结果可见表4-3,以BALB/C(+/+)小鼠为对照。
表4-3 乙脑弱毒株免疫实验结果
小鼠种类 (BALB/C) |
鼠龄 (天) |
弱毒株 批号 |
弱毒含量 TCD50 |
免疫 |
免疫后两周攻击 | ||
动物数 (只) |
皮下注射 0.1ml针次 |
腹腔注射10-5 0.3ml针次 |
LD50 | ||||
有胸腺嫌 (+/+) |
30 |
SA·14-14- ZHk·7 |
7.0 |
21 |
1 |
1 |
0.000303 |
无胸腺鼠 (nu/nu) |
30 |
SA·14-14- ZHk7 |
7.0 |
16 |
1 |
1 |
0.012 |
以上结果说明,乙脑病毒感染后所产生的免疫力,主要属于细胞免疫,如使T细胞缺陷的裸鼠体内产生与免疫功能正常小鼠同等水平的免疫力,必须加大40倍的免疫剂量,才能达到。也说明裸鼠体内还存在着残余的T淋巴细胞。由此推论,在现场人群中产生抗体水平较低者,其T细胞功能是否缺陷,应作为因素之一加以探讨。
裸鼠已被证明是研究T淋巴细胞功能缺损下,分枝杆菌感染的最好模型,其肿瘤的自发率极低。
(五)生物制品和药品的检定
生物制品(疫苗、菌苗)的安全性的免疫原性是制品必不可少的内容之一。它涉及制品是否有潜在制癌性、感染因子以及它的毒力是否有返祖的可能性。特别是在应用动物组织培养疫苗或人类二倍体细胞株时,对检出这些细胞潜在的致癌性、某些制品引起的异常发应及其发生机理、对药物致癌性或抗癌药物的研究等诸方面,先天性胸腺机能缺陷的裸鼠是很好的动物模型和实验手段。
(六) 微生物学上的研究
以往人类麻风杆菌只有背上够九条纹的犰狳(Armadillo)身上才能生长,而这种产于南美等地的动物难于寻找,也不易饲料和操作。1975年Colston等将麻风杆菌接种于裸鼠足掌,发现麻风杆菌可大量繁殖,全身扩散,引起瘤型麻风。这为研究麻风杆菌的生物特性、免疫原性和麻风病发病机理提供了极为有用的实验模型。
又如淋巴细胞性脉络膜脑膜炎(LCM)病毒经脑内接种于无本病毒隐性感染的正常小鼠,可引起脑膜炎,感染细胞被当作靶细胞而受到破坏,在脑、脊髓内发生了明显的细胞免疫反应,但在T细胞缺损的裸鼠所见却完全相反,未导致动物的死亡,仅出现持续病毒血症,体内不出现LCM抗体,也无任何免疫反应。