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带病理模型性状的突变株
来源:医学全在线 更新:2007/12/2 字体:

  一、常用的突变品系

  (一)肌萎缩症(Dystrophia Muscularis简称dy)小鼠或称肌失营养症即后肢瘫痪小鼠

  该鼠与人类有相似的肌萎缩症状,其dy/dy大约出生两星期可见后肢拖地,表现有进行性肌衰弱和广泛性的肌萎缩。病鼠出生时是活的,但只有少数病鼠能存活10周以上,无繁殖力。但已证明dy/dy 雌鼠的卵巢移植到正常雌鼠体内是具有生殖能力的。由于雌本基本不育。因交配无能,且母性不好,一般和留杂合型,如雄鼠与正常雌本交配有困难,可人工受精,也可卵巢移植。常用的有REJ129/dy后肢偏瘫小鼠。

  (二)肥胖症(Obese,简称ob)鼠

  肥胖症鼠有肥胖小鼠(Obese Mice)和肥胖大鼠(Obese Rat)。肥胖小鼠体重可达60克,这种小鼠无生育力,表现为单纯胖而不伴有糠尿病。纯合体大约在四周龄时即可识别出,此时其增重加速,很快可达到正常同窝鼠体重的3倍。中等程度的摄食过度可使其几乎不太活动,但在幼年时其血糖和免疫活性胰岛素并不明显增加,5~6月龄以后,肥胖趋向稳定,胰岛素和葡萄糖水平上升,这些小鼠不受外来胰岛素的影响,但节制食物可增加对胰岛素的敏感性以及延长其寿命。所有的雌鼠均无生殖力。卵巢和子宫萎缩,若坚持节制饮食,则雄鼠偶尔能够繁殖。Langerhans岛的增生与胰岛素分泌增加有关,肾小球发生肾结节状脂肪玻璃样病变,在电镜下可见了其局限于肾小球膜和基膜的内皮面。肥胖小鼠的皮下、后腹膜和性腺的脂肪增多,这是脂肪细胞数目增多和体积增加的结果,因此被称为肥大性一增生性肥胖症。

  这种小鼠的肥胖症与人类的肥胖症很相似。利用这种小鼠曾进行了许多有益于肥胖症的生化、病理、激素及药物治疗等的研究。因为这种鼠无生育力,所以必须用杂合子交配以保持此基因。

  Ob/+和+/+很难区别,表现完全一样,用其交配要花费很长时间才能辨别。这种突变小鼠的维持很困难。若节制饮食使体重下降,则其维持种系的效果不好,亦可从肥胖鼠的卵巢取卵子移植于+/+鼠进行繁殖。

  除ob突变型外,后来又发现ad即成年肥胖和糖尿症(Adult obesity and diabetes)。ad/ad型的肥胖症体重相当于正常鼠的两倍,与ob/ob型一样,通常不育,7-10周龄时表现出高血糖和糖尿症。

  在新西兰小鼠中也表现一种肥胖症叫NZO(New ZealandObese)。该鼠通常具有生殖能力,所有的小鼠均发生肥胖,但脂肪沉积主要是在腹内,于2~4月龄时即可发现脂肪沉积,最终达到总体重的70%,高血糖不明显,但胰岛素的水平升高。在快速增重期间,食物的摄入量明显的增加。

  此外,还有一种肥胖Fatty,基因符号为fa,肥胖同时有糖尿病,受孕率低。日本KK小鼠也发生肥胖。

  从小鼠的肥胖症知道,肥胖症有不同的遗传型。这对研究人类肥胖症的一系列问题颇有助益。

  (三)侏儒症(Dwarf Mice,简称dw)鼠或称矮小畸形鼠

  这种畸形又称垂体性侏儒症(Pituiary Dwarfism),因为其缺乏脑下垂体前叶的生长素和促甲状腺激素,故使生长发育障碍。纯合子dw/dw小鼠在12~13月龄时即可被识别,它表现为短尾和短鼻,到成熟年龄时,其体积约为同窝正常鼠的1/4,8周龄时体重为8~10克,尽管多数能存活到成熟期,但雄鼠和雌鼠均无生殖力,可出现继发的粘液性水肿。给病鼠食入垂体前叶碎片可以使生长速度基本正常。

  由于该鼠无生育能力,两性均不育,所以只能用杂合子把基因保留下来,这样只能得到25%的矮小畸形鼠于,9月鼠龄时将正常垂体移植到这种鼠的肾脏,在雄鼠可长大到近于正常小鼠体形并可繁殖(但在雌鼠收不到效果,原因不明),繁殖结果如下:

  这种突变型小鼠在内分泌研究上有较大用处,如对“生长素”等进行分析研究等。

  (四)糖尿病(Deabetes,简称db)鼠

  由Hummel等(1966)最先报导,它是由单隐性突变基因引起,自发于Jackson实验室的近交系小鼠(C57BL/Ks),该基因(db)与肥胖(ob)不是等位基因,尽管它们的表现型特征相似,db/db基因鼠的第一个表现是当病鼠到3~4周龄时,腋和腹股沟皮下组织出现脂肪的异常沉积,此时血糖升高,从200mg/100ml血以下的正常水平上升到一年龄时的682mg/100ml血(平均为563.2mg/100ml血)。雌鼠无生殖力,但其卵巢移植到其它鼠后仍能恢复生殖活性。多数鼠不能存在到8个月以上,但若在病的早期节制饮食则可延长其生命。

  临床症状包括肥胖、高血糖、糖尿、蛋白尿、烦渴、多尿,最后可因酮尿而死亡。死后变化包括胰岛细胞中具有很少β颠粒和胰管肿胀。Like(1972)描述了db/db小鼠肾小球的变化,在外形上与同龄正常小鼠的一样,但比后者大得多,小鼠到了糖尿病发病年龄时,肾小球膜变化更加明显,外周基层持续增厚,并生有许多小结,还认为多尿可能是高血糖对肾小球产生利尿作用的结果。

  (五)骨骼硬化症(Ostepetrosis,简称op)鼠

  发生于侏儒症(dwarf)小鼠。这个隐性基因(op)位于第12号染色体上。大约10日龄时(op/op)即可识别出,其头呈圆顶状,脚短,门齿缺如,主要的骨骼缺陷是骨重建不良造成的,在出生前后6周最明显、随着小鼠的成长,骨形成减速,重建时骨的消除与形成的速度几乎相等,因此症状表现比较微,病鼠的破骨细胞较同窝正常鼠为小,酸性磷酸酶出现于整个细胞,而不是仅集中在破骨细胞和骨头的界面上。

  op/op小鼠的长骨受到的影响最大,至少在出生后的6个月里,骨髓腔闭合,出现原始的海棉骨,病鼠的骨片似乎比同窝正常鼠密实,当病鼠到6~10月龄时骨髓腔重新出现,并充满正常的造血成分,其中巨核细胞的数目增多。与其它骨硬化突变体不同,它们不伴随色素异常,因此不同于小眼畸形(Microphthalmia)mi/mi;和灰色-致死(Grey-Lethal)gl/gl小鼠。op/op突变体生存的时间较长,骨骼的病变可随小鼠的成长而消失,在骨骼病变消除前,骨基质形成和甲状腺滤泡旁细胞水平的比率大幅度下降。

  由于病鼠骨质生长异常,骨质硬,骨髓腔消失,所有骨骼都硬化,并伴有无齿症。因此往往在同窝仔鼠中发现死亡仔鼠。第二窝才出现断奶后死亡的小鼠无牙齿,系因不能吃食而死亡,但于断奶后喂软饲料可保留下来。op为隐性基因,无齿型发生于肥胖型父母,第二代出现无齿。正常时上下颌骨有牙齿的主要发点,骨硬化症时有生长牙齿的生发点,但因骨质硬而不能长出。这种鼠的病变的与人类大理石骨病相似。

  治疗方法有:

  1.联体生活(Parbiosis):可使部分动物得到治疗,一个月可治愈。

  2.骨髓移植(Bone Marrow Grafts):对人类用此种方法。此病病因不明,病人造血机能发生变化。此种动物可用作研究人类骨髓硬化症的模型。

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第三节 甲状旁腺疾病
第四章 免疫病理总论
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第三节 缺氧与脑血管病变
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