δ-氨基乙酰丙酸脱水酶缺乏(ALA脱水酶缺乏卟啉症)

常染色体隐性遗传性疾病，是最为罕见的卟啉症形式，由ALA脱水酶缺乏引起。

ALA脱水酶的一些不同的突变基因(图14-1酶2)已在不同家系的病人中发现。该症首例报道在德国，但可能遍及全世界。它可引起神经系统的症状和有时贫血。

该病的症状和体征和急性卟啉症相似，但是它包括溶血和贫血。症状可始发于婴儿或儿童。尿中ALA，粪卟啉Ⅲ和红细胞锌卟啉显著增加。在组织中过多的ALA代谢为粪卟啉Ⅲ。粪卟啉排泄正常或处于正常的上限。ALA脱水酶缺乏性卟啉症(ADP)的患儿在红细胞或非红细胞的ALA脱水酶几乎没有活力而他们双亲的酶有50%的活力。

诊断是根据在尿中有过量的ALA和粪卟啉和在红细胞中ALA脱水酶缺乏。本酶缺乏的其他原因，像铅中毒和酪氨酸血症没有排除。它也可出现和急性卟啉症极为相似的表现(腹痛，肠梗阻和运动神经病)。铅中毒，红细胞中ALA脱水酶不足可通过应用硫氢基化合物得到恢复，而遗传性酶缺乏则不能恢复。在遗传性酪氨酸血症，延胡索酰乙酰乙酸酶先天性缺乏导致琥珀酰丙酮积聚。ALA结构类似物是脱水酶的有力抑制剂。其他重金属或苯乙烯暴晒也能抑制ALA脱水酶。

ADP的治疗经验很有限，但是可以参考急性间隙性卟啉症。

先天性红细胞生成性卟啉病(Günther疾病；红细胞生成性卟啉病；先天性卟啉病；先天性血卟啉病；红细胞生成性尿卟啉病)

该症常染色体隐性遗传，罕见，是由于尿卟啉原Ⅲ聚合酶缺乏引起的一种严重的疾病。

至今报道的先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)不足200例。种族和性别的倾向不明。这种卟啉症在动物(例如牛)中很少发生。有趣的是，所有狐狸松鼠虽然它们的卟啉显著增加，但是并没有疾病的表现。

发病机制

人类尿卟啉原Ⅲ聚合酶许多不同的突变基因已被确定(图14-1酶4)。大部分病人有"正常"的双亲并且遗传了不同的突变。残留的聚合酶的活力持续存在于大多数严重的病例。溶血性贫血引起血红素生成急性增加，但是它发生在消耗相当积聚的羟甲基胆色烷(HMB)时。过量的HMB转化为(非酶促)尿卟啉原Ⅰ，然后酶促为粪卟啉原Ⅰ。Ⅰ型卟啉原不是血红素的前体，然而它们积聚后自发氧化为相应的卟啉。过量的卟啉积聚在骨髓大多在红细胞成熟阶段，血红蛋白合成旺盛时。它们引起髓内溶血和缩短红细胞的生成周期。

症状和体征

皮肤水泡通常是严重的，在出生不久即出现，常伴有贫血和血尿。有些在成人期出现症状很轻。疾病的严重度根据每个病人的突变和酶缺乏的程度。

严重的病例在子宫内有积水，在新生儿黄疸用光疗时表现明显的光过敏。由于过量的卟啉使子宫内的羊水成红色，这有助于诊断。

皮损和PCT的表现相似，但通常更为严重。日光暴露皮肤的水泡常常引起瘢痕，感染和脸和手指变形。色素改变和多毛症常见。角膜瘢痕可能是严重的。卟啉沉积在牙齿(产生红棕色称为红牙)和骨。骨质疏松。溶血性贫血和脾肿大几乎存在。脾肿大和贫血，白细胞减少和血小板减少有关(脾功能亢进)。贫血刺激骨髓产生更多的卟啉充满的红细胞，因此增加卟啉生产和导致永久性的溶血和光过敏。药物，激素(除了内源性的红细胞生成素)和营养(除了维生素缺乏有损骨髓外)对此疾病几乎无影响。此病也无神经系统的症状。

诊断

CEP的诊断可根据在婴儿期出现粉红到深棕色的尿和严重的光过敏。红色液体也可出现在子宫。出现在骨髓，红细胞，血浆，尿和粪中的卟啉水平明显高于其他卟啉症。在尿，血浆和红细胞中尿卟啉Ⅰ和粪卟啉Ⅰ占优势。在粪中粪卟啉Ⅰ占优势。和其他纯合子一样，有时红细胞包含大量的原卟啉。尿卟啉原聚合酶活力缺乏可作出肯定的诊断。ALA和PBG并不增加。它和肝红细胞生成性卟啉症的临床相似，但是卟啉的分布不同。成红细胞生成性原卟啉症的皮肤表现和卟啉分布和其他卟啉病是不同的。

治疗和预防

治疗不是非常有效的。因此，避免日光和穿保护性衣服是重要的。避免轻微的皮肤创伤和及时治疗继发细菌感染有助于防止瘢痕和变形。脾切除能改善溶血性贫血。输注红细胞能纠正贫血和减少卟啉产生。将来，可选用骨髓移植，基因疗法等。患者家系中的杂合子可被检测，宫内诊断是可能的。因此，防止遗传性疾病的传递是一个可选择的方法。

肝红细胞生成性卟啉病

它是由于尿卟啉原脱羧酶缺乏引起的一种罕见的，通常严重的常染色体隐性遗传性卟啉症。

尿卟啉原脱羧酶(图14-1酶5)缺乏可发生于所有组织，在红细胞中很方便证实。残留酶活性较多的病例症状并不严重。

至今全世界报道的肝红细胞生成性卟啉病(HEP)不足20例。皮肤水泡，红色尿和贫血是常见的。虽然HEP的临床和先天性成红细胞性卟啉病相当，但是它们卟啉积聚的分布是不同的。

诊断特点包括粪或尿中异粪卟啉和红细胞锌卟啉增加。放血术对轻度HEP是有效的。严重病例的治疗和先天性成红细胞生成性卟啉病相似。医学全.在线.网.站.提供

遗传性粪卟啉病

是由于粪卟啉原氧化酶缺乏引起的一种常染色体显性遗传的疾病。

遗传性粪卟啉病(HCP)和急性间隙性卟啉症相似，虽然它是少见的，通常症状轻微，偶有光过敏。一些纯合子的病例已有报道。

和其他卟啉病相似，HCP的粪卟啉原氧化酶基因在遗传上是不均一的(图14-1酶6)。该酶催化粪卟啉原Ⅲ的二步氧化脱羧反应而成原卟啉原Ⅸ。中间产物是三羧基卟啉原称为硬卟啉原。生物化学变异的HCP称为硬卟啉，突变引起酶的结构改变，降低了酶对底物的亲和力，硬卟啉和粪卟啉一样积聚。

症状和体征

腹痛和神经症状急性发作的促发因素和急性间隙性卟啉病是相同的。包括某些药物(例如巴比妥酸盐，磺胺)和类固醇(黄体酮)。光过敏有时发生但比多样化卟啉病少见。

诊断和治疗

诊断根据尿中ALA，PBG和粪卟啉增加，粪中粪卟啉过量。粪中粪卟啉量突出或仅有粪卟啉更提示是HCP，而不是肝卟啉病，后者粪中粪卟啉和原卟啉的浓度通常相等。在急性发作时尿中ALA，PBG，尿卟啉可能增加。粪卟啉原氧化酶缺乏可在除红细胞以外的细胞得到论证，但是这不作为常规方法。急性发作的治疗同急性间隙性卟啉病。

肝卟啉病(原粪卟啉病；南美遗传性卟啉病)

由于缺乏原卟啉原氧化酶引起的常染色体显性疾病。

肝卟啉病(VP)在南美流行，那里的大多数病例可追溯到16世纪末从荷兰移民来的夫妇，他们之一携带致病基因。在南美VP病人的大部分是这些人的后裔，因此有同样的特异突变。VP也可发生在许多其他的民族。杂合子大约有50%的原卟啉原氧化酶缺乏(图14-1酶7)，但是大多数永远不出现症状。一些纯合子原卟啉原氧化酶缺乏的病例已有报道。

原卟啉原氧化酶是能克隆和定序的血红素代谢途径中的最后一个酶，许多不同的突变目前已能在非相关家族中确定。正如期望的，单一突变在南非特别常见。

症状和体征

除了某些病人有光过敏外，VP的症状和体征和急性间隙性卟啉病相似。皮肤损害和迟发性皮肤性卟啉病不易区别。对其他急性卟啉病的有害因素同样促发VP的发作。除脑脊髓交感神经系统的症状外，皮肤损害常常发生，在热天比冷天更常见，因为热天日光比较强烈。

ALA和PBG水平增加，尤其在急性发作时。这增加反馈性诱导肝脏ALA合成酶，同时有内源性类固醇，药物和营养改变的影响。这时PBG脱氨酶在肝脏的活力几乎和ALA合成酶一样的低。它可限制PBG的积聚。在肝脏过量的原卟啉原可抑制PBG脱氨酶。因为在线粒体内的粪卟啉原氧化酶和原卟啉原氧化酶的缺乏，粪卟啉原积聚是可以理解的。而且，粪卟啉原比其他的卟啉原容易在肝细胞中丧失，当血红素合成被刺激时，这种丧失增加。

诊断

在急性卟啉病的鉴别诊断，特别是如果PBG脱氨酶活性正常时，应考虑为VP。在遗传性粪卟啉病急性发作时，尿卟啉前体和尿卟啉是增加的。当发作缓解时，这些指标比急性间隙性卟啉病容易正常化。在VP尿中粪卟啉显著地持续地增加。在粪中粪卟啉单一增加是遗传性粪卟啉病的特点，在VP粪卟啉和原卟啉的增加大约相等。血浆卟啉的荧光光谱(血浆稀释到pH中性)是特征性的和非常有用的快速区别VP和其他卟啉病的试验方法。在成人，包括潜在的病例，该试验也可能是最敏感的方法。

治疗

急性发作期的治疗如同急性间隙性卟啉病。保护皮肤避免阳光的措施是有益的。消胆胺有时可减少光过敏。放血和氯喹是无效的。

二元卟啉病

是由于血红素代谢途径中缺乏不止一种酶的疾病。

虽然血红素代谢途径中多种酶基因突变是不常见的，但是偶有1个病人遗传有不止一种酶缺乏的疾病。例如，病人同时有尿卟啉原脱羧酶和尿卟啉原氧化酶的缺乏的报道。病人遗传有PBG脱氨酶和尿卟啉原脱羧酶同时缺乏，临床可表现为急性卟啉病，皮肤性卟啉病或两者兼有。同时缺乏粪卟啉原氧化酶和尿卟啉原Ⅲ聚合酶，PBG脱氨酶和粪卟啉原脱氨酶的二双卟啉病也已有报道。