第十五章 出血性疾病概述
授课对象 临床医学专业
授课内容 第六篇 血液系统疾病 第十五章出血性疾病概述
授课时数 2学时
一、目的要求
(一) 详细讲解正常止血机制，抗凝及纤维蛋白溶解机制，出血性疾病的分类，出血性疾病的诊断。
(二) 重点讲解出血性疾病的实验室诊断。
(三) 一般介绍出血性疾病治疗原则。
二、教学重点
出血性疾病的诊断
三、教学难点
出血性疾病的实验室检查
四、教学方法
(一)利用临床病例图像进行讲授
(二)利用动画及多媒体课件显示出血性疾病实验室检查原理
(三)利用图表讲授疾病诊断的临床思维过程
五、教具
多媒体课件、激光笔一支
六、教学内容和步骤及时间分配(80分钟)
出血性疾病的定义5
正常止血机制： 15
抗凝及纤维蛋白溶解机制： 10
出血性疾病的分类： 15
出血性疾病的诊断： 20
出血性疾病防治：15
七、板书提纲
第十五章 出血性疾病概述
定义:
因止血机制异常而引起，以自发性出血或血管损伤后出血不止为特征的疾病称为出血性疾病。
一、正常止血机制
（一)血管机制：
血管受损导致：
① 局部血管收缩，管腔变窄；
② 内皮细胞表达释放多种因子。
内皮细胞受损：
①医学检验网表达并释放血管性血友病因子（vWF)，导致血小板在损伤部位粘附和聚集；
②基底胶原暴露，激活XII因子，启动内源性凝血途径；
③表达并释出组织因子（TF)启动外源性凝血途径；
④释放组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（t-PA)，激活纤维蛋白溶解系统。
（二)血小板机制：
① 粘附：血小板膜糖蛋白Ib（GPIb)作为受体，通过vWF的桥梁作用，粘附于受损内皮下的胶原纤维。
② 聚集：在胶原、凝血酶等作用下，血小板膜糖蛋白II b、III a（GPII b、III a)形成复合物（GPII b/III a)，血小板以其为受体，通过纤维蛋白原互相连结而聚集。
③ 变形、活化、释放一系列活性物质：血小板释放出ADP、5-羟色胺、Ca2+等（释放反应I)和血小板第4因子、第5因子、纤维蛋白原、β-血小板球蛋白（β-TG)、血小板生长因子等（释放反应II)。
血小板在止血过程中的作用：
① 形成血小板血栓；
② 通过花生四烯酸代谢形成血栓素A2（TXA2)等具有强烈收缩血管、诱导血小板聚集的介质；
③ 释放血小板第3因子（PF3)直接参与凝血反应；
④ 活化血小板在前激肽释放酶及高分子量激肽原存在的条件下，直接激活FXII及FXI。
（三)凝血机制：
凝血过程的三个阶段：
第一阶段：凝血活酶生成阶段；
外源性途径：血管损伤，其内皮细胞表达TF并释入血流。TF与FVII或FVIIa在钙离子（Ca2+)存在的条件下，形成TF/FVII或TF/FVIIa复合物，这两种复合物均可激活FX。
内源性途径：血管损伤时，内皮完整性被破坏，内皮下胶原暴露，FXII与带负电荷之胶原接触而被激活，转变为FXIIa。FXIIa激活FXI。在Ca2+存在的条件下，FXIa激活FIX。FIXa、FVIII：C及PF-3在Ca2+的参与下形成复合物，激活FX。
共同途径：上述两种途径激活FX后，凝血过程即进入共同途径。在Ca2+存在的条件下，FXa、FV与PF-3形成复合物，此即凝血活酶。
第二阶段：凝血酶生成阶段： 血浆中无活性的凝血酶原在凝血活酶的作用下，转变为蛋白分解活性极强的凝血酶。凝血酶形成是凝血连锁反应中的关键。
第三阶段：纤维蛋白生成阶段：在凝血酶作用下，纤维蛋白原依次裂解，释出肽A、肽B形成纤维蛋白单体，单体自动聚合，形成不稳定性纤维蛋白，再经FXIIIa的作用，形成稳定性交联纤维蛋白。
凝血是无活性的凝血因子被有序地逐级放大激活，转变为有蛋白降解活性之凝血因子的系列性酶反应过程，最后形成纤维蛋白血栓。血栓堵塞于血管破损部位，使出血停止。
二抗凝及纤维蛋白溶解机制
一)抗凝系统的组成及作用：
1. 抗凝血酶-III（AT-III)：人体内最重要的抗凝物质，约占血浆生理性抗凝活性的75%。AT-III生成于肝脏及血管内皮细胞，主要功能是灭活FXa及凝血酶，其抗凝活性与肝素密切相关。
2. 蛋白C系统：由蛋白C（PC)、蛋白S（PS)及凝血酶调节蛋白（TM)等组成。TM主要存在于血管内皮细胞表面，是内皮细胞表面的凝血酶受体。凝血酶与内皮细胞表面的TM以1:1形成复合物，裂解PC，使之活化（APC)，APC以PS为辅助因子，通过灭活因子V及因子VIII而发挥抗凝作用。
3. 组织因子途径抑制物（TFPI)：内皮细胞可能是其主要生成部位。
TFPI的抗疑机制：
① 有直接抗FXa作用；
② Ca2+存在的条件下，有抗TF/FVIIa复合物作用。
4. 肝素：为硫酸粘多糖类物质。主要由肺或肠粘膜肥大细胞合成。抗凝作用主要表现为抗FXa及凝血酶。抗凝机制与AT-III密切相关；肝素与AT-III结合，致AT-III构型变化，活性中心暴露，变构之AT-III与因子Xa或凝血酶以1:1结合成复合物，使上述两种丝氨酸蛋白酶灭活。
（二)纤维蛋白溶解系统组成与激活：
1. 纤溶系统组成
① 纤溶酶原（PLG)
② t-PA
③ 尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA)
④ 纤溶酶相关抑制物
2. 纤溶系统激活途径（纤溶酶)：
① 内源性途径：这一激活途径与内源性凝血过程密切相关。当FXII被激活时，前激肽释放酶经FXIIa作用转化为激肽释放酶，后者使纤溶酶原转变为纤溶酶，致纤溶过程启动。
② 外源性途径 ：血管内皮及组织受损伤时，t-PA或u-PA释入血流，裂解纤溶酶原，使之转变为纤溶酶，导致纤溶系统激活。
纤溶酶作为一种丝氨酸蛋白酶。作用于纤维蛋白（原)，使之降解为小分子多肽A、B、C、D及一系列碎片，称之为纤维蛋白（原)降解产物（FDP)。
三 出血性疾病的分类
按病因及发病机制，可分为：
（一)血管壁异常
1. 先天性或遗传性 如遗传性出血性毛细血管扩张症，家族性单纯性紫癜等。
2. 获得性 如败血症、过敏性紫癜、药物性紫癜、维生素C缺乏症、糖尿病、库欣病、结缔组织病、动脉硬化、机械性紫癜和体位性紫癜等。
（二)血小板异常
1. 血小板数量异常
① 血小板减少：
生成减少：再生障碍性贫血、白血病、放疗及化疗后的骨髓抑制；
破坏过多：特发性血小板减少性紫癜（ITP)；
消耗过度：弥散性血管内凝血（DIC)、血栓性血小板减少性紫癜（TTP)；
分布异常：脾功能亢进。
② 血小板增多：原发性出血性血小板增多症、脾切除术后。
2. 血小板质量异常
① 遗传性：血小板无力症、巨大血小板综合征、血小板病；
② 获得性：由抗血小板药物、感染、尿毒症、异常球蛋白血症等引起。
（三)凝血异常
1. 先天性或遗传性：血友病A、B；遗传性FXI缺乏症，遗传性凝血酶原缺乏症，FV、VII、X缺乏症，遗传性纤维蛋白原缺乏，遗传性FXIII缺乏。
2. 获得性：肝病性凝血障碍，维生素K缺乏症，尿毒症性凝血异常。
（四)抗凝及纤维蛋白溶解异常
主要为获得性疾病。如肝素使用过量，香豆素类药物过量，抗因子VIII、IX抗体形成，蛇咬伤，水蛭咬伤和溶栓药物过量等。
（五)复合性止血机制异常
1. 先天性或遗传性 血管性血友病（vWD)。
2. 获得性 弥散性血管内凝血（DIC)。
四出血性疾病诊断
（一)病史：
注意出血特征，出血诱因，基础疾病，家族史，以及饮食、营养状况等。
（二)体格检查：
注意出血范围、部位、渗血及分布是否对称等；
是否伴有贫血，肝、脾、淋巴结肿大，黄疸，蜘蛛痣，腹水，水肿，关节畸形，皮肤异常扩张的毛细血管团等；
同时应注意心率、呼吸、血压、末梢循环状况等。
（三)实验室检查
1 筛选试验：包括出血时间（BT)，毛细血管脆性试验，血小板计数，血块收缩试验，凝血时间（CT)，部分激活的凝血活酶时间（APTT)或白陶土部分激活的凝血活酶时间（KPTT)，凝血酶原时间（PT)，凝血酶原消耗时间（PCT)，凝血酶时间（TT)等。
2 确诊试验
①．血管异常毛细血管镜，血vWF，内皮素-1（ET-1)及TM测定等。
②．血小板异常
血小板形态，平均体积，血小板粘附、聚集功能；
PF3有效性测定；
血小板相关抗体（PAIg)及TXB2测定等。
③．凝血异常
A、 凝血第一阶段：因子XII、XI、X、IX、VIII、VII、V及TF等抗原及活性测定，凝血活酶生成及纠正试验。
B、 凝血第二阶段，凝血酶原抗原及活性，凝血酶原碎片1+2（F1+2)测定。
C、 凝血第三阶段：纤维蛋白原、异常纤维蛋白原、血（尿)纤维蛋白肽A（FPA)测定。因子XIII抗原及活性测定等。
④．抗凝异常
A 、AT-III抗原及活性或凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT)测定；
B、 PC及相关因子测定；
C 、因子VIII：C抗体测定；
D 、狼疮抗凝物或心磷脂类抗凝因子测定。
⑤．纤溶异常
A、 鱼精蛋白副凝（3P)试验；
B、血、尿FDP测定；
C、D二聚体（D-dimer)测定；
D、 纤溶酶原测定；
E、t-PA测定。
3 特殊试验 如蛋白质结构分析、氨基酸测序、基因分析及免疫病理学检查等。
（四)诊断步骤：
按照先常见病后少见病及罕见病、先易后难、先普通后特殊的原则，逐层深入进行程序性诊断。
五 出血性疾病的防治
（一). 病因防治
1、防治基础疾病
2、避免接触、使用可加重出血的物质及药物
（二). 止血治疗
1、补充血小板和（或)相关凝血因子
2、止血药物：①收缩血管，增加毛细血管致密度，改善其通透性的药物如安络血、曲克芦丁、垂体后叶素、维生素C及糖皮质激素；②合成凝血因子所需药物，如维生素K1、K3、K4等； ③抗纤溶药物如氨基乙酸（EACA)、氨基苯酸（PAMBA)、氨基环酸（AMCHA)等可以抑制纤溶酶的生成，抑肽酶可以抑制纤溶酶活性；④促进凝血因子释放的药物如血管加压素；⑤局部止血药物如凝血酶、立止血及明胶海绵等。
3、局部处理
（三). 其他治疗
1、抗凝及抗血小板药物治疗：DIC和TTP时可用肝素等抗凝药终止异常凝血过程，减少凝血因子、血小板的消耗，发挥一定的止血作用。
2、血浆置换 去除抗体或毒素。
3、手术治疗 包括脾切除、血肿清除、关节成形术等。
在紧急情况下，输入新鲜血浆或新鲜冷冻血浆，或血小板悬液、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、冷沉淀物、因子VIII等。
