六住院医师、肿瘤发生是多基因改变得多阶段过程
(一)细胞癌变的多基因改变
近年来随着分子生物学理论和技术的发展，人工培养正常细胞转变成癌细胞的成功，开创了人类研究自身肿瘤形成的分子机制的新局面。1999年Hahn等报道应用基因工程技术，用载体分别携带人类染色体端粒酶催化亚单位基因又称端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)基因、SV40L-T抗原基因、H—rasV12基因转染人类正常细胞(胚肾细胞)，使这些基因在人类正常细胞中表达，最终转化成为癌细胞。这三个转入基因的作用机制如下：
hTERT基因转染后能使细胞内无活性的端粒酶激活，为细胞永生化提供物质基础。因为端粒酶是一种核糖核蛋白复合体，行使逆转录酶功能，以自身含有的一个与染色体末端端粒重复序列(TFAGGG)互补配对的RNA片段为模板，合成端粒DNA，从而维持端粒的长度，解决末端复制的难题。在持续的细胞分裂中端粒长度慢慢缩短，当缩短到一定程度，引发衰老机制，细胞停止分裂进而死亡，因此端粒长度是细胞寿命的控制钟。端粒酶的激活能稳定已缩短的端粒，使细胞维持不死。Herley等认为端粒酶的激活是细胞永生化的关键和必需，而细胞永生化也是细胞癌变的实质，从此揭开了端粒、端粒酶与肿瘤细胞增殖癌变关系的研究序幕，新的癌变机制的假说——“端粒假说”应运而生。实验证明绝大多数恶性肿瘤细胞端
粒酶活性增高。
SV40L-T抗原基因转染后，表达的L-T抗原蛋白与P53、Rb蛋白结合，从而使P53、Rb蛋白失活；L-T抗原还可与DNA转录起始调控的蛋白因子相互作用，激活三类RNA聚合酶的转录活性，可促进细胞内蛋白质、rRNA、tRNA等物质大量合成，为永生化细胞的生长和分裂提供了物质基础。
H-rasV12基因转染后，激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)，促进血管内皮细胞生长因子(VEGF)生成和提高基质金属蛋白酶(MMPs)生物活性；同时能抑制金属蛋白酶组织抑制物(TIMPs，具有抑制血管生成的作用)的高表达，这样拥有了新的血管系统，就能允许肿瘤快速扩增生长，同时也增加了侵袭和转移的可能性。
(二)细胞癌变的多阶段过程
细胞癌变经历启动(细胞增殖)、发展(形成肿www.med126.com/yishi/瘤)、扩散(生长转移)等多个阶段，在每一阶段都有癌基因的激活或抑癌基因的失活。近年来通过对结肠癌的分子遗传学研究，发现结肠癌的发生发展涉及多种癌基因和抑癌基因，而且经历了正常肠黏膜上皮过度增生、早中晚期腺瘤、腺癌、转移六个阶段。正常结肠上皮细胞5号染色体上抑癌基因APC的丢失或突变后，引起上皮细胞过度增生；增生的上皮细胞内DNA甲基化改变，产生早期腺瘤；12号染色体ras基因发生点突变后向中期腺瘤转变；18号染色体DCC基因缺失可致晚期腺瘤；17号染色体p53基因缺失或突变，产生结肠癌；后因转移相关基因的改变，癌细胞发生转移(图12-2)。
继结肠癌之后，在人类其他肿瘤如小细胞肺癌、食道癌、胃癌、乳腺痛、卵巢癌等研究中也发现有多基因改变，但在不同肿瘤中基因改变的种类及方式是不同的。大量研究证明，多基因突变的累积效应才是肿瘤发生的根本原因。这一认识对指导肿瘤的预防和治疗有重要意义，人们可以早期发现基因的异常改变，进行有针对性的基因预防和基因治疗，为人类最终控制和征服肿瘤奠定基础。
