第二节 发病机制

  20世纪70年代癌基因的发现，使人们清楚地认识到肿瘤从本质上讲是一种基因病。尽管肿瘤的病因相当复杂，但关键是体内的基因发生了改变，才导致肿瘤的发生。外源性因素只有通过与体内的基因相互作用，引起基因结构、表达和功能改变，才能发挥致癌作用。研究表明从正常细胞转变到肿瘤细胞是一个受多因素作用及一个多阶段的基因(包括癌基因、抑癌基因、DNA修复基因、化学致癌物活化相关的代谢酶基因、凋亡基因及抗凋亡基因等)改变积累过程(图12-1)

  一、癌基因与肿瘤

(一)癌基因概念

癌基因(oncogene)是存在于细胞或病毒基因组中、在一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的一类核苷酸序列。病毒中的这类癌基因称为病毒癌基因(viral oncogene，v--onc)(现已发现40多种)，它又可分为RNA病毒癌基因(发挥逆转录作用)和DNA病毒癌基因(发挥转录活化因子作用)；细胞中存在的癌基因称为细胞癌基因(cellular oncogene，c--onc)(现已发现60多种)。正常时它们在调控细胞生长、分化、发育和其他生物学功能方面具有重要作用，是细胞进行正常生命活动所必需的，又称为原癌基因(proto—oncogene)。原癌基因一旦被活化，能使正常细胞转变为恶性细胞，称为致癌基因或癌基因(canoer gene)。

下面主要介绍细胞癌基因。

(二)癌基因的激活方式

细胞癌基因受一定因素激活后可产生量变和质变的变化，量变即细胞癌基因编码的蛋白质过多，破坏了正常细胞代谢和生长的平衡；质变即细胞癌基因产生异常蛋白质而引起细胞的恶性转化。常见癌基因激活方式有以下几种：

1．基因点突变(pointmutation)  基因点突变是指基因在某种因素作用下，它所编码顺序内的某一个或几个核苷酸发生了改变，它表达的氨基酸也随之发生改变，因而使细胞发生恶变。如膀胱痛细胞株T24中H-ras癌基因与正常膀胱细胞对应基因比较，仅在第12位密码子由GGC变为GTC(由甘氨酸变为缬氨酸)，从而引起蛋白质的性质和生理功能发生改变，能使313细胞产生恶性表型。后来发现人类多种肿瘤如肺、结肠、胆囊、胰腺、乳腺、卵巢及某些类型白血病均有ras基因的突变，突变部位涉及第12、13、59、61位密码子。

2．基因插入诱变(insertional mutagenesis)  RNA肿瘤病毒感染宿主后它的RNA首先逆转录成DNA(前病毒)，前病毒含有长末端重复序列(LTR)，LTR内含启动子和增强子，当LTR插入宿主细胞原癌基因附近，使其由低表达转变为高表达而致癌。乙型肝炎病毒(HBV)整合插入到人细胞周期蛋白A基因的一个内含子中，病毒LTR启动子使肝细胞的周期蛋白A mRNA转录增加，这可能与人原发性肝癌的发生有一定关系。

3．基因易位(genetranslocation)  基因易位是指原癌基因从原来所在的染色体位置移至另一染色体的一个活跃基因的启动子附近，原癌基因被激活。如Burkitt淋巴瘤常见3种染色体易位：t(8;14)(q24；q32)，t(8；2)(q24；p13)，t(8；22)(q24；q11)，已知14q32是免疫球蛋白重链可变区基因的座位，2 p13是免疫球蛋白轻链基因的座位，22qll携带免疫球蛋白轻链墓因的座位，而8q24是c-myc基因的座位，当8q24易位到14q32、2p13、22qll的免疫球蛋白活跃区时，c-myc基因被激活，c-myc基因激活表现为过度转录，导致细胞增殖、分化紊乱，从而引起肿瘤。

4．基因扩增(geneamplification)  基因扩www.med126.com/rencai/增是指原癌基因通过某种机制在染色体上复制出多个拷贝，导致表达产物增多。基因扩增在细胞遗传学上的表现形式是均匀染色区(HSR)和双微核(DM)。如在乳腺癌和结肠癌中有c-myc扩增，鳞癌中有c-erbB—1扩增等。

(三)常见的癌基因

根据癌基因产物的作用不同，可将癌基因分为sis家族、erbB家族、，src家族、ras家族、raf家族、myc家族等。现将常见癌基因归纳于表12-2。

(四)癌基因产物的作用

致癌因素激活癌基因后，通过其表达产物起作用。癌基因产物大部分属于细胞信号转导系统的组成成分，如作为细胞生长因子和细胞生长因子受体；具有酪氨酸蛋白激酶活性及丝／苏氨酸蛋白激酶活www.med126.com性；具有GTP结合蛋白活性；作为核转录因子或转录调节蛋白，促进细胞有丝分裂及参与细胞周期的调控等。癌基因产物在细胞信号转导途径的不同环节上改变了细胞的正常代谢、生长、分化等基本过程，使这些细胞具备了恶性转化的基础即细胞增殖失控、分化障碍，并在某些促进因素的作用下，逐步演变为恶性肿瘤。