二、主要信号传导通路

大多数情况下来自于细胞外的细胞凋亡诱导因素作用于细胞后要转化为细胞凋亡信号，并通过胞内不同的信号转导通路，最终www.med126.com激活细胞死亡程序，导致细胞凋亡(图8—4)。

L死亡受体通路  一些多肽通过激活受体(如Fas，TNFRl，DR3／Wsl—1)而直接诱导细胞凋亡。这些多肽属于肿瘤坏死因子(TNF)家族，它们与相应的肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员结合，从而在许多的细胞类型中诱导凋亡。其激活途径为：配体与受体结合后，导致受体的三聚体化(trimerization)。使得受体的胞浆部分与接头蛋白(adapter protein)Fas—相关死亡蛋白(fas—associatedprotein with death domain，FADD)和procaspase—8结合，procaspase—8本身具有成熟的caspase—8酶的1％-2％的活性，聚集后的procaspase—8通过自身或相互之间的切割产生成熟的caspase—8。caspase—8可激活下游的caspases—3，后者水解ICAD而活化CAD，从而导致细胞凋亡。caspase—8同时也激活Bcl—2家族的促凋

亡因子Bid(binding interface database)。正常状态下，Bid以非活性方式存在于胞浆内，当被caspase—8激活后，形成一种截短的Bid(truncated Bid，tBid)，后者转移到线粒体，破坏线粒体膜的稳定性，导致细胞色素C等释放入胞质，激活caspase—9，进一步强化了caspases级联反应。

2．线粒体通路  一些凋亡刺激因素如射线、化疗药物等，经过一些目前尚未充分了解的途径，促使线粒体释放凋亡启动因子(Cyto—C、AIF、Apaf—1)、Smac／Diablo(second mitochondria—derived acti高级职称考试网vatorof caspase／direct IAP—binding protein with low pI)、HtrA2(high—temperature requirement factorA2)和pro-

caspase—3入胞质。上述因子通过下述多种机制导致细胞凋亡：①Cyto—C在dATP存在的情况下，与Apaf—1结合，使Apaf—1暴露其上的CARD结构域(caspase activation and recruitmentdomain)，并与procaspase—9的CARD结合形成凋亡复合体(apoptosome)，导致procaspase—9激活，后者进一步激活caspase—3，6等，从而诱导细胞凋亡；②AIF通过促进线粒体释放细胞色素C而增强凋亡信号，并可快速激活核酸内切酶；③Smac／Diablo和HtrA2可能通过阻断凋亡抑制蛋白(inhibitors of apoptosis protein，lAPs)的作用参与细胞凋亡的调控。IAPs为一组具有抑制凋亡作用的蛋白质，主要抑制。aspase—3，7，9

而抑制细胞凋亡。