二、发病机制
普遍认为肝功能衰竭和门腔静脉之间有手术分流或自然建立的侧支循环是发生肝性脑病的病理生理基础。由于肝功能衰竭，尤其是暴发性病毒性肝炎或中毒性肝炎引起大块肝细胞坏死所致的肝性脑病，因大量肝细胞死亡，残存肝细胞不能代偿生物代谢作用而致代谢失衡或代谢毒物不能有效地被清除，导致中枢神经系统的功能紊乱；又因肝内、肝外的门腔静脉之间存在分流，从肠道吸收入门脉www.med126.com/yishi/系统的毒性物质，通过分流未经肝脏处理即进人体循环，引起大脑功能障碍。肝性脑病时体内的功能、代谢紊乱是多方面的，肝性脑病的发生也是多种因素综合作用的结果，其发病机制迄今尚未完全明了，目前提出多种学说解释肝性脑病的发病机制，现简述如下。
(一)氨中毒学说
临床上60％-80％的肝硬化和肝性脑病患者可检测到血氨增高，经降血氨治疗后，其肝性脑病的症状明显得到缓解，表明血氨增高对肝性脑病的发生发展起十分重要作用。正常人体内氨的生成和清除保持着动态平衡，严重肝脏疾病时，由于氨的生成增多而清除不足，引起血氨增高及氨中毒(ammonia intoxi-cation)。增多的血氨可通过血脑屏障进入脑内，干扰脑细胞的代谢和功能，导致肝性脑病。
1.血氨增高的原因 血氨增高主要是由于氨生成过多或清除不足所致，其中肝脏清除血氨功能发生障碍是血氨明显增高的重要原因。
(1)血氨清除不足 肝内鸟氨酸循环合成尿素是机体清除氨的主要代谢途径，每生成1克分子尿素能清除2克分子的氨，消耗3克分子的ATP，如图16-2所示。肝功能严重障碍时，由于肝细胞的能量代谢障碍，供给鸟氨酸循环的ATP不足；催化鸟氨酸循环的有关酶的活性降低；鸟氨酸循环所需底物的严重缺乏；以及肠道吸收的氨经门—体分流直接进入体循环等客个环节作用，最终导致血氨增高。
(2)血氨生成增多 肝功能障碍时，许多因素可引起血氨生成增多，其中以肠道产氨增多为主。肝硬化时由于门脉高压，使肠黏膜淤血、水肿，或由于胆汁分泌减少，食物的消化、吸收和排空均发生障碍，造成细菌繁殖旺盛，其分泌的氨基酸氧化酶和尿素酶增多，作用于肠道积存的蛋白质及尿素，使氨的产生明显增多，特别是在高蛋白饮食或上消化道出血后更是如此。同时，慢性肝病晚期，常伴有肾功能减退，血液中的尿素等非蛋白氮含量高于正常，因而弥散至肠腔内的尿康大大增加，也使产氨增多。此外，临床上肝性脑病患者，可出现躁动不安、震www.med126.com颤等肌肉活动增强的症状，因此肌肉中的腺苷酸分解代谢增强，也是血氨产生增多的原因之一。
除了上述因家影响血氨的水平外，肠道和尿液中pH的变化也是导致血氨增高的重要因素之一。当尿液中的pH偏低时，则进入肾小管腔内的NH3与H+结合，以NH4+的形式随尿排出体外。由于肝功能障碍时常常伴有呼吸性碱中毒，使肾小管腔内的H+减少，因此，随尿排出NH4+的量明显降低，而NH3弥散人血增多，导致血氨增高。肠道中NH3的吸收也与肠道中pH的高低有关，当肠道中的pH较低时，NH3与H+结合成不易被吸收的NH4+，随粪便排除体外。根据这一特性，临床上常给患者口服不被小肠双糖酶水解的乳果糖，由肠腔内被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔内的pH降低，从而减少氨的吸收。
2．氨对脑的毒性作用
(1)干扰脑细胞的能量代谢 氨主要干扰脑细胞的葡萄糖生物氧化过程，可能包括以下几个环节：氨可抑制丙酮酸脱羧酶的活性，使乙酰CoA生成减少，从而影响三羧酸循环的正常进行；与三羧酸循环的中间代谢产物α—酮戊二酸结合，生成谷氨酸，同时又使还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)转变为NAD+，因而消耗了大量α-酮戊二酸和还原型烟酰胺腺嘌岭二核苷酸(NADH)，造成ATP产生不足；氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺的过程中又消耗了大量的ATP(图16-3)。
(2)脑内神经递质的改变 大量实验证实血氨增高可引起脑内谷氨酸、乙酰胆碱等兴奋性神经递质减少，而谷氨酰胺、γ—氨基丁酸等抑制性神经递质增多，从而造成中枢神经系统功能障碍(图16—3)。
(3)对神经细胞膜有抑制作用 有学者认为血氨增高可能通过以下两个方面影响神经细胞膜的功能：干扰神经细胞膜上的Na+-K+-ATP酶的活性，使复极后膜的离子转运障碍，导致膜电位改变和兴奋性异常；与K+有竞争作用，以致影响Na+、K+在神经细胞膜上的正常分布，从而干扰神经传导活动。
(二)假性神经递质学说
1．假性神经递质的形成过程 食物中的芳香族氨基酸如苯丙氨酸及酪氨酸，在肠道细菌氨基酸脱羧酶的作用下分别生成苯乙胺和酪胺，吸收入肝，经单胺氧化酶分解。严重肝功能障碍时，由于肝细胞单胺氧化酶的活性降低，这些胺类不能有效地被分解，进入体循环；或经门—体分流直接进入体循环，并通过血脑屏障进入脑组织。苯乙胺和酪胺在脑细胞非特
异性β—羟化酶的作用下，分别生成苯乙醇胺(phenylethanolamine)和羟苯乙醇胺(octopamine)，这两种物质的化学结构与脑干网状结构中的真正神经递质如去甲肾上腺素和多巴胺极为相似(图16—4)，但生理
作用却远较去甲肾上腺素和多巴胺弱，因此，将苯乙醇胺和羟苯乙醇胺称为假性神经递质(false neurotransmitter)。
2.假性神经递质的致瘸作用 去甲肾上腺素和多巴胺是脑干网状结构中上行激动系统的重要神经递质，对维持大脑皮质的兴奋性，即机体处于清醒状态起着十分重要的作用。当脑干网状结构中假性神经递质增多时，它们竞争性地取代上述两种正常神经递质而被神经元摄取、储存、释放，但其释放后的生理作用较正常神经递质弱得多，从而导致网状结构上行激动系统的功能障碍，使机体处于昏睡乃至昏迷状态(图16-5)。
(三)氨基酸失衡学说
1．氨基酸失衡的原因 正常情况下，血浆中支链氨基酸(branched-chainamino acids，BCAA)(缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等)与芳香族氨基酸(aromatic amino acids，AAA)(苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等)的比值接近3-3．5，肝功能障碍时，两者比值可降至0.6—1．2，其主要原因与肝功能障碍或有门—-体分流时肝脏对胰岛素和胰高血糖素的灭活减弱导致两种激素升高关系密切，虽然上述两种激素水平均升高，但以胰高血糖素升高更为显著，故胰岛素与胰高血糖素的比值下降，使机体(肌肉和肝脏)分解代谢增强，大量芳香族氨基酸释放人血，而肝脏对其分解能力降低，致使血浆芳香族氨基酸含量增高。另外，胰岛素可增加肌肉和脂肪组织对支链氨基酸的摄取和利用，使血浆中支链氨基酸含量下降。
2．芳香族氨基酸增多的毒性作用 芳香族氨基酸和支链氨基酸均为电中性氨基酸，两者借助同一种载体通过血脑屏障。当血浆中BCAA／AAA比值下降时，则AAA竞争进入脑组织增多，其中以苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸增多为主。苯丙氨酸、酪氨酸在脑内经脱羧酶和β—羟化酶的作用下，分别生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，造成脑内这些假性神经递质明显增多，从而干扰正常神经递质的功能。进入脑内的色氨酸在羟化酶和脱羧酶的作用下，生成大量的5—羟色胺(5-HT)。5-HT使中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，能抑制酪氨酸转变为多巴胺；同时5-HT也可作为假性神经递质被肾上腺素能神经元摄取、储存、释放，干扰脑细胞的功能。
如此可见，氨基酸失衡学说，实际上是假性神经递质学说的补充和发展。
(四)γ—氮基丁酸学说
1. γ-氨基丁酸增高的原因 血中γ—氨基丁酸(γ-aminobutyfie acid，GABA)主要来源于肠道，由谷氨酸经肠道细菌脱羧酶催化形成。健康人来自门脉循环的GABA被肝脏摄取、清除，肝功能障碍时，肝脏对GABA的清除能力下降，导致血中GABA含量增加，同时血脑屏障对GABA的通透性明显增高，致使进入脑内的GABA增多。
2．GABA的受体增多 肝性脑病时，不仅有GABA水平升高，中枢神经系统中的GABA受体也发生变化。有学者在对发生肝性脑病的动物及死于肝性脑病的患者脑突触后GABA受体的研究中，发现GABA受体结合位点的亲和力不变，但受体的数量明显增加。
3．GABA毒性作用 GABA是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质，与突触后神经元的特异性受体结合。突触后神经膜表面上的GABA受体是由超分子复合物组成，包括GABA受体、苯二氮草(benzediazepine，BZ)受体、巴比妥类受体和氯离子转运通道(图16-6)。三种受体的配体，即GABA、BZ(如地西泮)、巴比妥类与相应的受体结合时，引起氯离子通道开放，增加氯离子内流，从而发挥其生物学效应。三种配体彼此有协同性非竞争性结合位点，已证实GABA可引起BZ和巴比妥类药物的催眠作用，而地西泮和巴比妥类药物则能增强GABA的效应，由此可以解释临床上应用地西泮和巴比妥类药能诱发肝性脑病的原因。当脑内GABA增多时，与突触后神经元的特异性GABA受体结合，引起氯离子通道开放，氯离子进入神经细胞内增多，使神经细胞的静息电位处于超极化状态，从而发挥突触后的抑制作用，产生肝性脑病。
除上述学说在肝性脑发病中起重要作用外，许多蛋白质和脂肪的代谢产物如硫醇、短链脂肪酸、酚等对肝性脑病的发生、发展也有一定作用。总之，目前还没有一种学说能圆满地解释临床上所有肝性脑病的发生机制，可能是多种毒物共同作用的后果，其确切机制有待于进一步研究。
