第三节 细胞调亡与疾病

细胞凋亡调控异常可导致多种疾病的发生。大多数细胞凋亡疾病的发病机制，表现为一种类型的细胞过多死亡或一种类型细胞很少死亡。根据上述特点可将其分为两大类：①细胞凋亡不足，如肿瘤、自身免疫疾病和病毒感染等；②细胞凋亡过度，如心肌缺血与缺血-再灌注损伤、神经元退行性疾病、移植排斥等。凋亡失调已成为当今威胁人类健康的许多重大疾病的发病机制之一。开展细胞凋亡和人类疾病关系的研究，将有助于学多人类疾病的治疗和预防。

一、细胞调亡不足

  以细胞凋亡不足为特征的疾病包括肿瘤、自身免疫疾病和某些病毒感染疾病等。细胞凋亡不足，导致细胞群体的稳态破坏，病变细胞异常增多或病变组织体积增大，器官功能异常。

  1．肿瘤  目前认为细胞增殖和分化异常是肿瘤发病的途径之一，而凋亡受抑、细胞死亡不足是肿瘤发病的另一途径。许多人类恶性肿瘤细胞对生理刺激做出凋亡反应的能力显著下降。多种肿瘤组织(如前列腺癌、结肠癌等)中bcl—2基因的表达显著高于周围正常组织，提示这些肿瘤与细胞凋亡减弱有关。大约60％的肿瘤中有p53的突变。p53基因是目前最受关注的抑癌基因，当p53基因突变或缺失时，细胞凋亡减弱，机体肿瘤的发生率明显增加。例如，在非小细胞肺癌中p53基因突变率为50％以上，小细胞肺癌甚至高达80％。以前人们认为化疗的抗肿瘤机制是通过不可逆转的代谢紊乱而杀死细胞，现在看来大多数化疗药物的抗肿瘤机制是通过诱导细胞凋亡而实现。凋亡也可能是放疗诱导肿瘤死亡的机制。在机体与肿瘤细胞的对抗中，细胞凋亡具有十分重要的生物学意义。一方面，机体利用细胞凋亡机制，主动出击、围剿清除肿瘤细胞，实现机体的抗肿瘤作用；另一方面，肿瘤细胞利用细胞凋亡机制，清除衰老细胞或正常细胞，维持肿瘤细胞高速增长。肿瘤的形成、恶化或消退是两者相互制约、相互对抗的结果。

2.自身免疫病  自身免疫病最主要的特征是自身抗体或致敏T淋巴细胞攻击含有自身抗原的细胞，造成器官组织损伤。正常情况下，免疫系统在发育过程中可将针对自身抗原的免疫细胞有效清除，其主要方式就是细胞凋亡。胸腺通过正向选择(positive selection)将具有与非己抗原——MHC抗原结合的TCR的单阳性细胞选择性保留和存活下来，并进入外周T细胞库。这样可以确保正向选择的T细胞不会针对自身抗原而仅针对非己抗原产生免疫反应。胸腺通过负向选择(negativeselection)将具有与自身抗原——MHC抗原有高度亲和力的TCR的双阳性细胞选择性去除(即在自身抗原与胸腺上皮细胞膜的MHC分子共同作用下，通过细胞凋亡而清除)。如果胸腺功能异常，负选择机制失调，那些针对自身抗原的¨田胞就可存活，并得到不应有的增殖，进而攻击自身组织，产生自身免疫病。如多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病、慢性甲状腺炎等。在淋巴细胞中调节细胞凋亡的一个重要细胞表面受体为Fas。病毒感染或抗原刺激能诱导T淋巴细胞产生Fas配体(FasL)。FasL与靶细胞表达的Fas结合能引起靶细胞的凋亡。60％的系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血中存在可溶性Fas，它能竞争性地抑制Fas和FasL的相互作用，结果减少了Fas介导的凋亡而加速了自身免疫细胞的增生。Bcl—2过量表达的转基因小鼠亦通过影响B淋巴细胞的凋亡而出现SLE类似症状。此外，Bcl—2过量表达也与自身免疫性糖尿病有关。

因此，从细胞凋亡角度看，自身免疫病的发病是由于细胞凋亡不足，未能有效清除自身免疫性淋巴细胞所致。迄今为止，糖皮质激素仍是治疗自身免疫性疾病的有效药物之一，其主要机制就是诱导那些异常存活的自身免疫性T细胞凋亡。

    3.病毒感染  病毒感染与细胞凋亡之间关系密切，表现在病毒基因及其表达产物对细胞凋亡具有显著的调节作用。病毒感染，通过其特定基因组的表达，抑制或促进细胞凋亡，与病毒形成长期潜伏感染、致正常细胞的恶性转化、调节免疫功能、自身免疫疾病的发病等有着极为密切的关系。病毒的靶目标是宿主活细胞，它需要利用宿主细胞的物质和能量系统来复制自己，完成自身的生活周期。病毒的侵入对细胞造成的损害，以及为病毒复制需要而表达的病毒蛋白，都会激发宿主细胞的凋亡机制。这对周围未感染细胞和机体是一种保护，但对病毒的大量复制则是不利的。经过选择和进化的病毒具有抑制细胞凋亡的能力，病毒通过自身抗凋亡基因的表达或者激活宿主细胞的抗凋亡基因的表达以阻止细胞凋亡，完成病毒的复制和生活周期。如猿猴病毒40(SV40)的T抗原和www.med126.com人乳头瘤病毒(HPV)的E6蛋白通过灭活P53而抑制细胞执业护士网凋亡。