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| 课程名称 | 生物化学 | 年级 | | 专业、层次 | 本科临床医学类 | |||||||
| 授课教师 | | 职称 | | 课型（大、小) | 大 | 学时 | 4 | |||||
| 授课题目（章、节) | 第十七章 肝的生物化学 | |||||||||||
| 教材名称 | 《生物化学》第七版 | |||||||||||
| 作者 | 查锡良 | 出版社 | 人民卫生出版社 | |||||||||
| 主要参考书 （注明页数) | 赵宝昌 主编. 生物化学(第二版). 北京:高等教育出版社,2009年1月. 第二十一章 肝胆生物化学 | |||||||||||
| 目的与要求： 1. 掌握： 肝在糖、脂类、蛋白质代谢中的作用。生物转化的概念。生物转化的反应类型和特点。影响生物转化作用的因素。胆汁酸的分类。胆色素的概念和来源。 2. 熟悉：肝的解剖结构及生理特点。 参与结合反应的酶类与催化的反应过程。初级胆汁酸的合成代谢，关键酶，肠肝循环。胆汁酸合成的调节。胆色素的生成和转运过程。血清胆红素与黄疸的关系。 3. 了解：肝在维生素和激素代谢中的作用。参与氧化反应、还原反应和水解反应的酶类及催化的反应。胆汁的性状与组成。黄疸的分类。 | ||||||||||||
| 教学内容与时间安排、教学方法： 1.教学内容与时间安排 肝在物质代谢中的作用 1.0学时 肝的生物转化作用 1.0学时 胆汁和胆汁酸的代谢，胆色素的代谢与黄疸 2.0学时 2. 教学方法： 讲授+演示+启发+讨论。 | ||||||||||||
| 教学重点及如何突出重点、难点及如何突破难点： 1. 重点：肝在糖、脂、蛋白质代谢中的作用。肝的生物转化作用。胆色素的代谢与黄疸。 2. 难点：肝的生物转化作用。胆色素的代谢。 3. 课件色彩及语言强调突出重点；采用图片及动画演示理解难点。 | ||||||||||||
| 教研室审阅意见： 同意。 教研室主任签名：李洪 2009 年2 月 28 日 | ||||||||||||
| 基 本 内 容 | 课堂设计和时间安排 | |||||||||||
| 第十七章 肝的生物化学 肝是人体重要的器官，重约1~1.5kg，具有多种多样的代谢功能，它在体内糖、脂、蛋白质、维生素、激素等物质的代谢中均起着重要的作用。同时，肝还有分泌、排泄、生物转化等方面的功能。 肝的组织结构和化学构成特征：① 具有肝动脉和门静脉双重血供；② 具有丰富的血窦；③ 有两条输出通道；④ 含有丰富的酶类。 肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity)：原因——不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。分带——以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带。① I 带 (门管周带 periportal zone)；② III 带 (小叶中心带 centrolobular zone)；③ II 带 (介于I带与III带之间)。 肝细胞分带示意图。 肝细胞物质代谢的区域化。 第一节 肝在物质代谢中的作用 ☆一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官 1. 作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。 2. 肝内进行的糖代谢途径：① 糖异生；② 肝糖原的合成与分解；③ 糖无氧氧化。 3. 不同营养状态下肝内的糖代谢： ⑴ 饱食状态：肝糖原合成↑；过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出。 ⑵ 空腹状态：肝糖原分解↑。 ⑶ 饥饿状态：以糖异生为主；脂肪动员↑→酮体生成↑ →节省葡萄糖。 ☆二、肝是进行脂类代谢的核心器官 1. 作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。 2. 肝内进行的脂类代谢主要有：① 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化；② 酮体的生成； ③胆固醇的合成与转变；胆汁酸的生成；③ 脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL, HDL, apoCⅡ)；④ 脂蛋白的降解 (LDL)。 3. 肝在脂类代谢各过程中的作用：① 消化吸收。② 分泌：胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需。③ 合成：脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂的合成。 ④ 分解：脂肪酸的β-氧化、 胆固醇的降解与排泄、LDL 的降解。⑤ 运输：合成与分泌 VLDL; HDL; apo CⅡ; LCAT。 ☆三、肝是进行蛋白质代谢非常活跃的器官 1. 在血浆蛋白质代谢中的作用：合成与分泌血浆蛋白质（γ-球蛋白除外)；清除血浆蛋白质（清蛋白除外)。 2. 在氨基酸代谢中的作用：氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外)。清除血氨及胺类，合成尿素。 四、肝是维生素代谢的主要器官 1. 脂溶性维生素的吸收。 2. 维生素的储存：是Vit A、E、K和B12的主要储存场所。 3. 维生素的运输：视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成。 4. 维生素的转化：Vit D3 → 25-(OH)-Vit D3；水溶性维生素→辅酶的组成成分。 五、肝是激素灭活的主要器官 激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。激素灭活的主要方式是生物转化作用。
★第二节 肝的生物转化作用 一、肝的生物转化作用是重要的保护机制 （一)生物转化的概念 体内物质代谢产生的各种生物活性物质、代谢终产物如激素、神经递质、胆色素、氨及胺等，以及由外界进入人体的各种异物、毒物如食品添加剂、药物、色素等大多不能转变为建造组织细胞的原料，也不能彻底氧化分解供能，故称为非营养物质。 ☆生物转化的概念。生物转化作用是指各种非营养物质在体内的代谢，并使之转变成为易于排泄的形式。 转化对象：非营养物(内源性：如激素、胺类等；外源性：如药物、毒物等)。 主要器官：肝、肺、肠、胃。 ☆（二)生物转化的生理意义 1. 对体内的非营养物质进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)； 2. 更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。 3. 但有些化合物经生物转化后毒性增强，或溶解度反而下降。 二、肝的生物转化包括两相化学反应生物转化的方式（反应类型) ☆1. 第一相反应：使作用物的某些基团转化或分解，理化性质改变，包括：氧化、还原和水解反应。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。 ☆2. 第二相反应：与强极性物质的结合反应，使其水溶性增强，易于排出，包括结合反应。 （一)氧化反应是最常见的第一相反应 氧化反应由肝细胞微粒体中的加单氧酶系、线粒体中的胺氧化酶系或胞液及线粒体中的脱氢酶系催化。 1. 加单氧酶系：存在于肝细胞微粒体，以细胞色素P450为终末电子传递体，能直接激活氧分子，使一个氧原子加到作用物分子上，生成羟基化合物；另一个氧原子还原为水，因此又称为羟化酶或混合功能氧化酶。 催化的基本反应。产物：羟化物或环氧化物。 举例：苯胺→对氨基苯酚。多环芳烃的生物转化反应。 2. 单胺氧化酶：存在于肝细胞线粒体，可催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛，并进一步受胞浆脱氢酶的催化脱氢氧化生成酸。 3. 脱氢酶系：分布于胞液，有醇脱氢酶(alcohol dehydro-genase, ADH)及醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)两种，均以NAD+为辅酶，分别作用于醇类或醛类，产生醛或酸。 （二)还原反应主要由硝基还原酶和偶氮还原酶催化 硝基还原酶 (nitroreductase)和偶氮还原酶( azoreductase)存在于微粒体，可接受NADPH的氢，将硝基化合物和偶氮化合物还原成胺类。 （三)水解反应主要由酯酶、酰胺酶和糖苷酶催化 酯酶、酰胺酶及糖苷酶主要分布于胞液，可催化不同类型物质的水解。 ☆（四)结合反应是生物转化的第二相反应 某些非营养物质，无论是否经过氧化、还原与水解，它们的极性基团可与一些内源性小分子物质结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变，这就是生物转化中的结合反应。 结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。 结合反应大多数在肝细胞的微粒体、胞液或线粒体内进行。可供结合的物质主要有葡萄糖醛酸（GA)、硫酸、乙酰辅酶A、谷胱甘肽、甘氨酸、甲基等物质或基团等。 1. 葡萄糖醛酸是最重要和最普遍的结合反应：葡萄糖醛酸结合是结合反应中最普遍的一种，在微粒体中进行。凡含有醇、酚、硫酚、胺及羧基等极性基团的化合物在酶的作用下均可与GA进行结合反应，产物是醚型或酯型β-葡萄糖醛酸苷。反应所需GA来自胞液中的尿苷二磷酸β-葡萄糖醛酸（UDPGA)，UDPGA来自糖代谢，由1-磷酸葡萄糖和UTP通过糖醛酸循环生成。 葡萄糖醛酸基的直接供体：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 。 催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferase, UGT) 。 举例：苯酚→苯-β-葡萄糖醛酸苷。 2. 硫酸结合反应：在胞浆中进行，各种醇、酚、芳胺类化合物均可在硫酸转移酶的作用下与硫酸结合，生成硫酸酯。反应中的硫酸必须首先活化成3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸（PAPS)，才能进行结合反应。 硫酸供体：3´-磷酸腺苷5´-磷酸硫酸( PAPS)。催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase ) 。 举例：雌酮→雌酮硫酸酯。 3. 酰基结合反应：芳胺类化合物（-NH2)主要在胞液乙酰基转移酶作用下与来自糖、脂、蛋白质代谢的乙酰辅酶A的乙酰基结合。苯甲酸、苯乙酸（-COOH)则可在线粒体酶系作用下，先与辅酶A结合形成酰基辅酶A，再与甘氨酸或谷氨酰胺结合。 举例：异烟肼+乙酰CoA→乙酰异烟肼+CoA。 4. 谷胱甘肽结合反应： 举例：环氧萘+GSH → S-二氢萘醇谷胱甘肽。 5. 甘氨酸结合反应： 举例：苯甲酰CoA+甘氨酸 → 马尿酸+CoA。 6. 甲基化反应： 甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。 举例：尼克酰胺+SAM → N-甲基尼克酰胺+S-腺苷同型半胱氨酸。 ☆三、生物转化作用的若干特点 1. 反应的连续性：一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物，一般先氧化再结合。 2. 反应类型的多样性：同一类或同一种物质在体内也可进行多种不同反应。 3. 解毒与致毒的双重性：一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒)也可能增强（致毒)。 ☆四、生物转化作用受多种因素的影响 1. 药物或毒物对生物转化酶类的诱导作用。 2. 药物或毒物对生物转化的抑制作用。 3. 年龄、性别、营养等因素对生物转化的影响：胎儿、新生儿、老年人生物转化能力减弱。 4. 肝的病变对生物转化的影响：对药物或毒物的摄取、转化作用减弱。
第三节 胆汁和胆汁酸的代谢 胆汁（bile)由肝细胞分泌后经胆道系统流入胆囊储存，在经总胆管流入十二指肠。胆汁既作为消化液促进脂类的消化吸收，又作为一种排泄液将体内某些代谢产物及生物转化的产物如胆红素，药物、毒物等输送至肠道，随粪便排出。胆汁中特有的化学成分包括胆汁酸盐（bile salts)、胆色素、胆固醇和卵磷脂等。 胆汁酸盐是胆汁酸的盐类，含量最多，占胆汁固体成分的一半以上。 二、胆汁酸的分类 胆汁酸（bile acid)是胆汁中的主要化学成分，它是胆固醇在肝中的主要转化产物。 ☆胆汁酸的分类： 按来源分：初级胆汁酸(primary bile acid)和次级胆汁酸(secondary bile acid)。 按结构分：游离胆汁酸(free bile acid)和结合胆汁酸(conjugated bile acid)。 游离型初级胆汁酸是以胆固醇为原料，在肝中转化生成，主要包括胆酸（cholic acid)和鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholic acid)两种。 游离型初级胆汁酸。 初级胆汁酸在其羧酸侧链上结合一分子甘氨酸或一分子牛磺酸，即可形成结合型初级胆汁酸，如甘氨胆酸，甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸。 结合型初级胆汁酸。 三、胆汁酸的生理功能 胆汁酸是一种表面活性物质，其立体构型具有亲水和疏水的两个侧面，表现出很强的界面活性，能降低水和油两相间的表面张力，因此可作为脂类物质的乳化剂。 甘氨胆酸的立体构型。 胆汁酸的主要生理功能：① 促进脂类物质的消化吸收。② 维持胆汁中胆固醇的溶解：即胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值≥10︰1。 四、胆汁酸的代谢及肠肝循环 （一)初级胆汁酸的生成 ☆初级胆汁酸是以胆固醇为原料在肝中合成的。初级胆汁酸合成的关键酶是7α-羟化酶。 （二)次级胆汁酸的生成 次级胆汁酸是初级胆汁酸在肠道细菌的作用下生成的。进入小肠下部及大肠的结合型初级胆汁酸可在肠道细菌的作用下水解或/和7位脱羟基而生成结合型或游离型的次级胆汁酸。主要的游离型次级胆汁酸是脱氧胆酸（deoxy-cholic acid)和石胆酸（lithocholic acid)两种，分别由胆酸和鹅脱氧胆酸在7位脱羟基后生成。 初级胆汁酸转变为次级胆汁酸。 游离型次级胆汁酸也可与甘氨酸或牛磺酸结合，形成结合型次级胆汁酸，主要包括甘氨脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸。石胆酸由于溶解度较低，通常随粪便排出体外。 （三)胆汁酸的肠肝循环 ☆在肠道内大部分初级和次级胆汁酸被重吸收入血，经门静脉入肝，被肝细胞摄取，游离型胆汁酸被摄取后重新结合为结合型胆汁酸，再随胆汁排入肠道，形成胆汁酸的肠肝循环（enterohepatic circulation of bile acids)。 胆汁酸肠肝循环的过程。 正常成人肝、胆内胆汁酸代谢池约3~5g，每餐后胆汁酸可进行2~4次肠肝循环。 生理意义：使有限的胆汁酸反复使用，最大限度地发挥其生理作用。 ★第四节 胆色素的代谢与黄疸 ☆胆色素的概念。胆色素是铁卟啉化合物在体内分解代谢的主要产物，包括胆红素（bilirubin)、胆绿素（biliverdin)、胆素原（bilinogen)和胆素（bilin)等多种化合物。 正常情况下，铁卟啉化合物在体内的分解代谢产物主要随胆汁排出。因其具有一定的颜色，故称胆色素。体内的铁卟啉化合物有血红蛋白(Hb)、肌红蛋白(Mb)、过氧化物(氢)酶及细胞色素等。 一、胆红素是铁卟啉类化合物的分解产物 （一)胆红素主要来源于血红蛋白的分解 血红蛋白（Hb)是红细胞（RBC)的主要成分，由一分子珠蛋白和四分子血红素构成。血红素由Fe2+与原卟啉IX组成，故称为铁卟啉化合物。在单核吞噬细胞系统中，衰老的RBC被破坏，其中的血红素在这些组织中分解生成胆色素（80％以上) 。 另外小部分的胆红素来自非血红蛋白的血红素，分别为肌红蛋白、过氧化物（氢)酶、细胞色素等。极少部分的胆红素是由造血过程中骨髓内的Hb、血红素或新生RBC少量分解而来，即所谓无效造血产生的胆红素。 ☆（二)胆红素由血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化www.med126.com/sanji/产生 血红素在肝、脾、骨髓的单核-吞噬细胞系统的微粒体血红素加氧酶的作用下，卟啉环分子中的α-次甲基桥（=CH-)被氧化断裂，释放出CO、Fe3+，并使两侧的吡哆环羟化生成胆绿素。此反应需要O2和NADPH参加，是胆红素生成的限速步骤。胆绿素进一步在胞液中胆绿素还原酶（辅酶为NADPH)的催化下，迅速被还原成胆红素。 胆红素的生成。 胆红素的生成过程。 胆红素的性质：由于分子内氢键形成，亲水性基团被屏蔽，故胆红素具有很强的亲脂疏水性，对大脑细胞有毒性作用，可引起核黄染。 胆红素的空间结构。 但另一方面，胆红素也是人体内强有力的内源性抗氧化剂，是血清中主要的抗氧化成份，可有效清除超氧化物、过氧化物、自由基等，因此适量的胆红素水平对人体是有益的。 ☆二、胆红素与清蛋白结合而转运 在单核吞噬细胞系统中形成的胆红素透出细胞，进入血液，主要与清蛋白结合成复合物并转运至肝。这种结合作用既增加了胆红素在血浆中的溶解度，又限制了胆红素自由透过生物膜所造成的对组织细胞的毒性作用。 正常成人每100ml血浆能结合20 ~ 25mg胆红素，而正常血浆的胆红素浓度只有0.2 ~ 1.0 mg /100ml (3.4~17.1μmol/L)，故在正常情况下，不致有大量游离胆红素进入细胞产生毒性作用。 某些有机阴离子如磺胺类、抗生素、水杨酸、胆汁酸、脂肪酸可与胆红素竞争与清蛋白结合，而促使胆红素游离出来，增加其透入细胞的可能性。 ☆三、胆红素在肝细胞中被转化为结合胆红素 未经肝细胞转化的胆红素，称为未结合胆红素、游离胆红素、血胆红素或间接胆红素。这种与清蛋白结合的胆红素不能被肝外组织细胞摄取，惟有肝细胞能摄取它。 入肝后，胆红素先要从复合物中游离出来，被肝细胞上特异的受体蛋白质摄取后，立即与胞浆中的载体蛋白（Y蛋白与Z蛋白)结合，并被运送至内质网，经酶促转化作用形成葡萄糖醛酸胆红素。此过程需要的UDPGA作为GA的供体，由葡萄糖醛酸基转移酶催化进行。 葡葡糖醛酸胆红素的生成。 胆红素葡萄糖醛酸二酯的结构。 经肝细胞处理后转变成的葡萄糖醛酸胆红素称为结合胆红素、肝胆红素或直接胆红素。结合胆红素在肝细胞内经溶酶体、高尔基复合物转运至毛细胆管，随胆汁排入肠道。 ☆胆红素转化的意义：① 胆红素经转化后，性质发生了改变，从极性很低的脂溶性游离型变成为极性较强的水溶性化合物，从胆汁排入小肠。② 解除了胆红素的毒性，结合胆红素对机体无毒性，它为胆红素经肝解毒而来。 ☆四、胆色素的肠肝循环 胆红素排入肠道后，在肠道细菌的作用下，先脱掉GA，再被逐步还原成为胆素原（包括中胆素原、粪胆素原和少量尿胆素原)。胆素原在肠管下段或随粪便排出后与空气接触，可被氧化成胆素，成为粪便中的主要色素。 胆素原和胆素的生成过程。 胆素原与胆素的生成反应。 在小肠下段生成的胆素原约有10~20%可被肠粘膜重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再由肝排入胆道，构成胆色素的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。小部分进入体循环经肾随尿排出，即为尿胆素原。它们被进一步被氧化成尿胆素，成为尿液的主要有色成分。 ☆胆色素的代谢过程。 五、高胆红素血症与黄疸 （一)胆红素代谢的动态平衡 胆红素按其结构和性质的不同可分为两类：凡未经肝细胞结合转化的胆红素称为未结合胆红素，它不能直接和重氮试剂起反应，必须先加入酒精或尿素破坏氢键后才能与重氮试剂生成紫红色偶氮化合物，故称为间接反应胆红素。 凡经过肝细胞结合转化，已与GA结合成酯者为结合胆红素，它与重氮试剂能直接产生偶氮反应，故又称为直接反应胆红素。 ☆游离胆红素与结合胆红素的区别。 在正常情况下，体内胆红素不断生成，又不断地经肝随胆汁排出，其生成和排出处于动态平衡。正常人血清中胆红素的总量极少，不超过1mg% (17.1μmol/L)，其中未结合胆红素占80%，结合胆红素占20%。 凡能造成胆红素的生成过多，或使肝细胞对胆红素的摄取、结合、排泄过程发生障碍的因素，都可导致血中胆红素浓度增高，出现高胆红素血症。 ☆黄疸的概念。胆红素是金黄色色素，在血浆中浓度过高，则能扩散入组织，导致组织黄染，称为黄疸（jaundice)。 （二)黄疸通常按病变的主要部位进行分型 黄疸按病变发生的主要部位大致分为三型： 1. 溶血性黄疸 (hemolytic jaundice)：是由于红细胞在单核- 吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取www.med126.com/shouyi/转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。 2. 肝细胞性黄疸 (hepatocellular jaundice)：是由于肝的疾病，导致肝细胞处理胆红素能力不足或下降所致。 3. 阻塞性黄疸 (obstructive jaundice)：是由于总胆管压力上升（胆道阻塞)引起胆汁排泄不畅，结合胆红素排出肠腔受阻而返回体循环所致。 ☆各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变。(表) | ☆——重点 ★——难点 1.0学时
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| 小 结 | 1. 肝的糖、脂、蛋白质、维生素和激素代谢中的作用。 2. 肝的生物转化作用。 3. 胆汁酸分类、结构和代谢。 4. 胆色素的概念和来源。胆色素的代谢过程。 5. 黄疸的类型和鉴别。
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| 复 习 思 考 题 、作 业 题 | 一、名词解释 1. 生物转化作用；2. 胆色素；3. 黄疸；4. 直接胆红素；5. 间接胆红素；6. 胆汁酸的肠肝循环；7. 胆素原和胆素。 二、问答题 1. 举例说明生物转化结合反应的类型和机制。 2. 简述人体内胆色素代谢的过程。
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| 下 次 课 预 习 要 点 | ||||||||||||
| 实 施 情 况 及 分 析 | | |||||||||||
