第十八章   免疫耐受  （  ImmunologicalTolerance )

一、 &nbwww.med126.com/wsj/sp; 概念：

免疫耐受是机体对抗原刺激所表现的特异的“免疫不应答”现象。只对特定的抗原不应答，对其他抗原仍能引起良好的免疫应答。

注意：免疫缺陷、免疫抑制

第一节  免疫耐受的形成及表现

先天耐受：胚胎及新生儿期,  不成熟的T、B细胞接触自身抗原或外来抗原，形成对所接触抗原的免疫耐受。这种耐受可持续终生。

后天耐受：受多种因素影响导致的原本对此抗原应答的能力消失，这种耐受待影响因素消失后可恢复。

一、胚胎期及新生儿接触抗原所致的免疫耐受

Owen的观察：于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象。

二、后天接触抗原所致的免疫耐受

不适宜的抗原量

特殊的Ag表位

   Ag表位的变异

   T细胞活化缺乏第二信号

  缺乏生长及分化因子

1. 抗原剂量

（1) 抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞，引起低带耐受。

（2)抗原剂量过高诱导Tr 细胞活化抑制免疫应答，引起高带耐受。

（3)T细胞耐受易于www.med126.com/shiti/诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月~数年)；诱导B细胞耐受，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时间短（数周)。

2.抗原的免疫途径：

   口服Ag胃肠道诱导派氏集合淋巴结及小肠固有层Ｂ细胞，产生分泌型IgA，形成局部粘膜免疫，但诱导全身的免疫耐受。

3.抗原决定基的特点：

   抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑制免疫应答。如鸡卵溶菌酶。能诱导Tr活化的表位为耐受原表位。

第二节   免疫耐受机制

1.中枢耐受（Center tolerance)：

在胚胎期及新生儿接触自身抗原所致的免疫耐受。T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择，启动细胞凋亡，致克隆消除，减少生后自身免疫病的发生。

例证：

1)系统性红斑狼疮（SLE)：胸腺及骨髓微环境基质细胞缺陷，不表达Fas或FasL，阴性选择下降。

2)重症肌无力：生后胸腺及骨髓微环境基质细胞缺陷，对自身抗原应答的不成熟T细胞、B细胞的克隆消除无法完成。

注意： 胸腺及骨髓基质细胞上具有的自身抗原为组织细胞普遍存在的抗原，但无组织器官中表达的特异性 抗原。因而针对这些自身特异性组织抗原的T、B细胞克隆并为消除，但经外周耐受机制可处于无能或不活化状态，但存在着发生自身免疫性疾病的潜在危险。

2、外周耐受（Peripheraltolerance) ：

    成熟T细胞或B细胞，遇自身抗原或非自身抗原，不产生免疫应答。机理：   克隆无能及不活化

  克隆清除及免疫忽视

  免疫调节（抑制)细胞的作用

  细胞因子的作用

  信号转导障碍与免疫耐受

 免疫隔离部位的抗原与免疫耐受

1)克隆无能及不活化（clonal anergy or inactivation)

    绝大多数组织特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的T细胞。当抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组织细胞MHC-I—自身Ag复合物接触，产生第一信号，但组织细胞不表达协同刺激分子，且不产生细胞因子，无第二信号，导致细胞克隆处于无能或不活化状态。

2)克隆清除及免疫忽视

克隆清除（Deletion)：发生了免疫无能的细胞克隆易出现凋亡，导致克隆清除。体内某些组织特异性抗原浓度很高，且外周存在对其有高亲和力的T细胞克隆，一旦与抗原接触后，诱导高带耐受，在Tr 细胞的作用下，此类细胞易发生凋亡，而被克隆清除。

免疫忽视（immunological ignorance): 体内某些组织特异性抗原浓度低，或外周存在的T细胞克隆对其亲和力，一旦与抗原接触后，诱导低带耐受，即其浓度不足以活化效应T细胞，表现为自身组织特异性抗原与自身应答性T细胞克隆并存状态，在正常情况下不引起自身免疫病。但有致自身免疫病的危险，若以适当的抗原刺激，可导致免疫正应答。

3) 免疫调节细胞的作用

A、调节性T细胞（Tr)：CD4+CD25+，通过细胞间的直接作用，抑制CD8+、CD4+T细胞的作用。

B、其他T细胞：通过分泌IL-10、TGF，抑制DC的成熟，抑制CD8+、CD4+细胞的功能

4)细胞因子的作用

   BAFF（B-cell-activatingfactor of the tumor-necrosis-facor family): 某些细胞克隆既可对外来抗原应答，也保留对自身抗原的低应答，初始化的克隆在BAFF的维持下进行有限的增殖。但若BAFF过高，则可致自身免疫病。

5)免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答

免疫隔离部位（immunologically privilegedsites):

脑、眼前房、胎盘  

不应答的原因：

 A. 生理屏障的作用，使得隔离部位的特异性组织抗原，无机会与自身抗原应答T细胞接触。如眼前房蛋白---交感性眼炎。

 B. 抑制性细胞因子对Ｔh细胞的抑制作  用: TGF、IL-4、IL-10。如胎盘绒毛膜滋养层细胞及子宫内膜细胞，即可产生以上CK，以保护胎儿细胞。

第三节  免疫耐受与临床医学

 一、建立免疫耐受

1、口服免疫原，建立全身耐受

口服免疫原可诱导局部黏膜免疫，而抑制全身免疫应答。动物实验有效果，但临床应用尚无好的效果。

2、静脉注射单体抗原，建立全身耐受性：应用于器官移植前，注射供者的血细胞。

3、移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受：应用于器官移植前，可预防移植物抗宿主反应（GVH)。

4、脱敏治疗，防止IgE型抗体产生。

5、防止感染：分子模拟作用，导致自身免疫病。

6、诱导特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击。

7、自身抗原肽拮抗剂的使用

二、打破免疫耐受

  用于肿瘤患者及慢性感染。

1、免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗。

2、细胞因子及其抗体的合理使用

3、多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子