我的科研历程和思考
上海医科大学华山医院中西医结合研究所:沈自尹
主题词　中医药科研管理
中医学与现代医学是两种不同的学科体系，有不同的思维方式。西医学的研究，是从局部出发，针对人体不同结构，采取单方面拮抗性治疗；中医学与之迥然不同，其研究是从整体着眼，针对功能，采取多方面的调节性治疗。若以现代医学着眼于结构与局部的思维方式，难以发掘与阐明中医学的特色与精华，因此必须遵循中医在自身发展中的轨迹，力求以精确的定量检测手段，探寻与体现中医理论与实践的客观规律和科学内涵。
中西医结合是世界医学各个门类中难度较高的一个分支，也可以说是一个空白区，因为要将中医和西医这两种全然不同的医学体系结合起来，找出结合点，是没有前人经验可以借鉴的，而需要有丰富的创造性思维。中医学的文化背景和历史条件使它富于哲理。因此中西医结合工作者(不论是西学中、还是中学西)在学习中医和研究中医过程中要在一般的普遍现象中找出中医治病的特殊规律，并探究其疗效原理，亦就是要抓住那些能不断重复的事实和疗效；还要密切关注科学发展的步伐，亦就是追踪与汲取国际前沿不断创新的生命科学和现代医学中的新观点、新学说、高科技方法与手段(这样就相应地提高研究成果的说理水平)，有机地把中西医各自长处加以结合，及时地把具有规律性的东西加以哲学上的提炼与升华，反过来指导实践。“善于发现、善于提炼”可以说是中西医结合学科里的一种创造性思维。
1　“同病异治,异病同治”的提出(1955～1961年)
3年随师临诊学习中，看到姜春华老师在治疗一位哮喘患者时，考虑发病的环境、季节、体质的改变、诱发因素的不同，先后采取了4种不同的处方而收效；又看到在西医是完全不同的病，如疟疾、痢疾、哮喘、乳糜尿，在病程的某个阶段出现“气虚”症状时，姜老师采用同一个补气处方而收效。从这里悟到这种“同病异治,异病同治”的方法，充分体现中医的辨证论治精神。20世纪50年代末期，参加上海医学院(上海医科大学)的中医研究课题组无意中发现，在西医是全然不同的6种疾病，其病程中某个阶段出现“肾虚”症状，都可用补肾调整阴阳的方法提高疗效，这分明是“异病同治”。异病既然可以同治，必有其共同的物质基础，订出“肾虚”的统一辨证标准，作了大量临床指标筛选，发现只有尿17羟皮质类固醇测定在肾阳虚证病人中普遍很低，找到了肾阳虚的初步物质基础，也可以说找到了一个中西医结合点。
以“同病异治,异病同治”为题的论文在1960年全国首届中西医结合学术交流大会上发言，发表于《科学通报》1961年第10期。肾阳虚病人尿17羟值低下在12年内(1960～1972年)不断重复，在国内7个省市的有关医院、研究单位和远在日本的高雄病院被反复测试和重复证实，这样能不断重复的事实才值得作为肾虚研究的契入点。
2　中西医结合探讨命门学说,肾本质论有突破(1962～1965年)
科学研究要求科研工作者必须有严密而周全的设计，才能得出可靠的结论，并可以让别人也重复出相同的结果，而且科研上的突破，往往是与方法学上的突破相同步，每个客观指标都能反映一定的理论认识。采取国际上比较成熟的高新技术的指标，可使研究工作上升到新的理论水平。尿17羟是肾上腺皮质的代谢产物，肾上腺皮质受脑垂体的管辖，为了解尿17羟低下的原因，按逻辑学上追本溯源,逆向思维的研究方法，采用促肾上腺皮质激素(ACTH)2日静脉滴注试验，发现肾阳虚病人ACTH试验多数为延迟反应。为进一步了解下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴各个层次的功能状态，采用血11羟昼夜节律测定、甲吡酮试验、ACTH试验，这样的全套测试方法，在正常人、肾阴虚、肾阳虚病人身上的对比中，得出了肾阳虚病人有下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴上有不同环节(层次)、不同程度功能紊乱的初步结论，亦就是说肾阳虚证是一种隐潜性变化。这样的指标在20世纪60年代的世界潮流中是属于先进的，使得肾阳虚证的研究进入到可以具体确定病位的水平。1965年这篇论文代表上海市在国家科委中医中药组成立大会上宣读，会后本人应协和医院邀请作专题报告。
3　辨病与辨证相结合,肾本质研究的深入(1969～1981年)
以上不同疾病并不是所有阶段里都有肾虚表现，因此治疗上亦并非一概补肾，在治疗上既要顾到“病”，又要顾到不同阶段里出现的“证”，最好的办法是把病与证结合起来考虑，从肾本质的研究中已注意到辨证必须与辨病相结合。临床上不但要参照疾病的诊断，而且要深入了解其原因、病理生理、生化方面的特殊变化，以及其疾病中证的演变，把“辨病”与“辨证”提到理论的高度，而不是简单地相加，辨病与辨证相同处找结合点，不同处取长补短，于是就有了舍病从证、舍证从病、病证互参，充分发挥中、西医各自的长处。在我从事临床和科研中按照辨病与辨证相结合的思路，对许多急性病，如急性胰腺炎、上消化道出血、肺炎、百日咳、哮喘等；慢性病如肾病综合征、肝硬化腹水、肾盂积水等做了大量病例总结，以充分的客观数据显示了令人满意的疗效，对于姜老师曾经提倡“辨病与辨证相结合”的论点给予了有力的科学证据，这篇论文1973年应邀在全军中西医结合学术交流大会上作专题报告，同年发表于《新医药学杂志》(即今《中医杂志》)，受到国内广泛的欢迎，可以说这是中西医结合这一交叉学科的起点。
肾阳虚证虽然是隐潜性变化，但它也必然有其生理功能的紊乱和相应的生化改变，辨证就能发现人体的隐潜性变化，五脏病理表现在临床上属于证的范畴，故肾的研究自然而然进入证本质的研究。下丘脑-垂体所辖的靶腺不止肾上腺皮质，故进一步对肾阳虚证患者的下丘脑-垂体所辖甲状腺、性腺、肾上腺皮质轴这3条内分泌轴进行的全套功能测定和治疗前后分析比较，并同时与同病异证的无肾阳虚患者作对照观察，证明肾阳虚患者在3条轴上都有不同层次、不同程度的功能紊乱，并可推论其病理变化源于丘脑(或更高中枢)。此论文在1981年全国中西医结合学术交流大会上宣读。
4　微观辨证与辨证微观化,肾本质研究延伸到衰老研究(1982～1996年)
肾阳虚证表现出其微观的物质基础，这就是辨证微观化的体现。现代医学认为，神经内分泌系统在衰老过程中有其重要的地位，如Everitt在1980年曾提出“老化钟就在下丘脑”的假说，中医肾虚辨证标准是一派未老先衰的症状，我们将肾阳虚患者和老年人作神经内分泌的对比研究，可以看到肾阳虚证患者与年龄比其大20～30岁的老年人的下丘脑-垂体-甲状腺轴与性腺轴的功能衰退是何等相似。由于肾阳虚证辨证微观化的探索结果，当见到肾阳虚证外貌或症状，就可预测性地透视到脑内的老化钟调节功能已提前衰退，这样，就显示了微观辨证的实际意义。总结了科研和临床有关微观辨证大量的论文，1985年在全国第二届中西医结合学术交流大会上首先提出“微观辨证和辨证微观化”，发表于《中医杂志》1986年第2期，而且归结为宏观辨证和微观辨证相结合是辨病与辨证相结合的一个飞跃，使临床中医的辨证论治提高到一个新的水平。
1977年Besedovsky以大量实验依据提出“神经内分泌免疫(NEI)网络”学说，将过去各司其职的神经、内分泌、免疫3个系统构成了一个完整统一的网络系统，这是西医从局部观点到整体观念的一大发展，但就是缺少调节网络的手段。由于肾阳虚证涵盖着NEI网络，其调控中心亦在下丘脑，自20世纪80年代起，我就借鉴这一新学说作为研究肾与衰老的思路方法。
另一方面，从肾的研究到证的研究是从脏腑辨证思路着手，是按《内经》“藏(脏)居于内，形见于外”，从外象来推论“证”的。虽然，辨证论治的哲学思想来源于《内经》，而张仲景的《伤寒论》把它具体结合临床，每个汤方都有相应的证，只要有此证即可用此方，称之为方剂辨证，其实中医传统一向着重于从证效关系来判别辨证的正确与否。受到中医辨证发展思路的启发，自20世纪80年代起，我就从方剂辨证亦就是以药测证的思路进行研究。
1984～1996年一系列的临床与实验研究证明,肾阳虚证和老年人的NEI网络功能普遍下降。采用补肾和健脾复方的对比研究，不同的补肾方剂都能使老年衰退的NEI网络功能明显改善，从而延缓衰老，但健脾复方则不能。又采用补肾、健脾、活血3类复方对皮质酮造模大鼠的下丘脑促肾上腺皮质释放激素(CRF)基因表达以及对下丘脑-垂体-肾上腺-胸腺(HPAT)轴的影响，结果唯有补肾药可通过提高下丘脑CRF mRNA表达来保护HPAT轴免受外源性皮质酮的抑制，至此可以说肾阳虚证的主要调节点定位在下丘脑。
经过多年对肾的研究，获得了可喜的成果,应该说我们并不企望对肾阳虚证找到一个与西医直觉的、解剖的、形态相对应的脏器或组织，而在于找到与证对应的综合性功能网络(NEI网络)以及调控中心(下丘脑)。若以肾阳虚证作为模式，看来可以类推于其它证的研究思路；证是一种综合性的功能态，有具体的功能网络和调控中心。
5　以药测证延缓老年细胞凋亡，用生命科学充实中医科学内涵(1997～2000年)
21世纪是基因技术革命时代，涉及工农业、医药和生命科学等许多领域。美国从1990年起计划用15年时间完成30亿核苷酸测序，中国和欧美不在同一个起跑线上。单基因的遗传病不到人口的1%，大量的多基因病如心脑血管病、肥胖、糖尿病、肿瘤等，不是用改变结构的基因治疗方法所能奏效的，何况基因治疗还并不成熟，因此对疾病的治疗，都将主要从基因的功能着手，我国已确立了从“疾病基因组学”、“功能基因组学”入手的研究策略。中医药治疗的优势在于功能调节，并能对功能基因进行调控，或在基因水平上调控细胞凋亡从而达到治疗目的，这样与欧美相比较就是领先一步了。
1996年Miller在《科学》杂志上撰文提出衰老可能与T细胞凋亡的加速有关。1997年意大利与瑞士学者分别发表论文指出在老龄鼠和老年人身上观察到T细胞凋亡的加速。但尚未提出对T细胞凋亡的调控手段。我们在1998～1999年观察到两种不同的补肾复方(右归饮与补肾益寿胶囊)对老龄(24月龄)大鼠的T细胞凋亡率比活血复方(桃红四物汤)组、未服药对照组明显降低，接近于年轻大鼠的细胞凋亡水平。同时，补肾复方都能够有效地使老年大鼠的FasL基因表达下调。T细胞凋亡受到基因表达严密调控，免疫衰老与Fas系统关系最引人注目，其中FasL被称为T细胞死亡因子，衰老时“上调”加速凋亡，现在国际上还没有一种手段能使FasL“下调”，补肾看来是选择性地下调FasL，从而延缓免疫衰老。
以医学和生物学为主体构建的生命科学将在21世纪起主导作用，生命科学的形成与发展给传统中医药学的发展带来了机遇，提出了挑战，但中医药现代化不能凭空达到彼岸，上述中西医结合研究成果将进一步从分子调控网络研究到建立证的基因表达谱，充分发挥中医药“长于调控”的优势，以中西医结合为桥梁，用生命科学充实中医的科学内涵。中医药亦将对21世纪生命科学的发展作出贡献。
－－－－－－－－－－－找到了中西医结合的结合点.

大胆设想,也许随着科技的进一步发展,将来中医的八纲辩证都可以用生化指标(或者目前西医还没有发明的)检测出来,将使中医不再神秘莫测.