我们去看病时，通常会认为医生所开的药都经过认真检验，安全性和疗效都没有问题，但事实并非如此。现在药品研制的确获得许多“突破性进展”，但在资金、市场和其他力量的影响下，不少新药的副作用被淡化甚至掩盖，给病人带来了不可估量的危害。面对这种可能杀人的“灵丹妙药”，医生和患者该如何反应和判断？


　　当急救人员把那个六十多岁的患者送进急诊室时，菲尔·布鲁尔以为自己完全知道该如何处理。他没有想到自己随之采取的一系列行动最终将夺去病人的生命。布鲁尔是耶鲁医学院急救科助理教授，当时救护车上的同事告诉他，这位名叫桑德斯·泰奈特的老人跟家人外出就餐时，突然开始胡言乱语，然后右臂、右腿就不听使唤了。


　　布鲁尔怀疑老人得了急性脑中风，但他首先得排除一些与脑中风症状类似的疾病，比如低血糖、脑瘤、偏头痛等。他只有几分钟时间诊断，然后与同事讨论是否使用最近刚刚获准进入市场的一种脑中风新药———强力血凝块溶解剂tPA.布鲁尔叫来了神经科专门医师和脑中风诊治专家，CAT扫描没有发现病人脑部有流血症状（有的话就不能使用tPA)，于是他们作出了决定：使用tPA.尽管至此为止他们一切决策都合乎程序，但是出人意料的事情还是发生了———病人出现了脑部大出血，随后死亡。凶手不是脑中风，而是tPA.医生们指望这种新药挽救泰奈特，它却用可怕的副作用杀害了他。


　　我们去看医生时，总是相信他们所开的药经过认真检验，疗效和安全性都没有问题。大部分时候的确如此。但有时，药品引发的问题比它们解决的问题多得多。每年有数万人死于药物逆反应，1998年美国医学联合会期刊（JAMA)上登载的一篇文章认为，这一数字超过10万。最近美国又有一系列药物被召回，再次表明媒体、公众和部分医生过于相信医学实验，某些药物的效果和安全性被夸大了。


　　市场力量目前正对药物的质量、疗效和安全性产生空前影响。制药商花越来越多的钱推广产品，媒体对每个“医疗奇迹”津津乐道，保险公司和股市也在其中扮演着一定角色，而不断被医药广告轰炸的消费者也会要求医生为他们开“最新最好的药”。医生们出于各种原因，不会对每种药品的疗效和安全性进行彻底的考察和研究。所有这些结合在一起，催生了“药物问题风暴”。


　　今天的“医学突破”变成明天的“医学破烂”的频率有多高？流行病学家约翰·P·A·伊阿尼迪斯就此进行了研究，他考察了1990至2000年刊登于三大顶级医学刊物的49项临床实验成果，结果发现其中14项最终被证明不是错误的，就是被夸大了，出现这种偏差的原因很多，比如实验规模过小、实验设计缺陷、媒体报道偏颇、制药商施加影响，等等。


　　著名心脏血管流行病专家科特·富伯格说，不同的实验设计和诠释方法可以让完全无效的药物变成“救命神丹”。“我们需要进行更多公共机构资助的研究，”他说，“制药商资助的研究总是倾向于尽量放大疗效，将危害性说得最小。”


　　很多研究证实了他的观点。耶鲁医学院助理教授盖瑞·P·格罗斯2003年进行了一次调查，结果刊登在JAMA上。他发现，由制药商资助的研究87%会得出“有疗效”的结论，而非制药商资助的研究这一比例为65%.2006年刊登于精神病学杂志的一篇文章也表示，由制药商赞助的研究有90%会声称其研制的新药与现存同类产品一样好，或者更好。


　　富伯格致力于拆穿医学研究“吹牛”真相，并因此与一些同行发生了冲突。2004年，美国食品与药品管理局（FDA)准备就止痛药COX-2抑制剂Vioxx的安全性举行听证会。FDA药品安全办公室官员戴维·格拉汉姆认为，这种药物在仅仅五年时间内导致39000至60000例心脏病患死亡事件。富伯格当时是FDA顾问委员会成员，他接受《纽约时报》采访，表示另外一种COX-2抑制剂Bextra可能也存在同样问题。消息见报后，FDA作出了令人惊讶的决定，将富伯格逐出了顾问委员会。FDA药物评估和研究中心副主任桑德拉·科威德说，富伯格的评论表明，他不可能做到客观公正。富伯格则质疑：“如果他们认为我有偏见，为何又允许10个与制药商关系密切的委员继续留任？”两天后他恢复原职，同时FDA宣布已经要求Pfizer公司主动将Bextra从市场召回。


　　富伯格说，测定药品副作用的困难之一在于实验规模太小。新药要想通过FDA审批进入市场，必须先经过一系列实验。在最初两个阶段，研究者只会在几百人身上实验，检测药品的副作用。如果没有导致严重问题，就会开展第三阶段实验，检测药品疗效，但参加实验者也只有几百到几千人。通常来说，要检验一种新止痛药是否真的能缓解疼痛，只要200至300个关节炎患者参与实验就够了。但是要想检测出比较罕见但可能致命的副作用，这个规模显然太小。“比方说，如果一种新药可能诱发心脏病致死的几率是千分之一，那么只用200或2000人来实验肯定是不行的，不太可能检测出这种副作用。”而当药品普及到数百万人身上，这种看起来很“罕见”的副作用就会变成一场灾难，会导致成千上万人死亡。


　　有时连最专业的批评家都会忽视这种实验设计本身的局限性。新英格兰医学杂志（NEJM)前总编马西娅·安吉尔说，大部分医生都不习惯以批评的眼光审视医学研究成果。“告诉你一个医学杂志的肮脏秘密吧，”她说：“我们很难找到足够的文章发表。通常原创研究的退稿率是90%，要在其余10%的文章里找到值得出版的文章，压力很大。我们往往被迫刊登一些不那么扎实的研究，因为其他文章更差。”安吉尔说，医生们阅读顶级医学杂志时质疑精神不够，“他们应该说：‘我不相信，证明给我看看。’”


　　其他媒体表现一样糟糕。明尼苏达大学新闻学院健康卫生系研究生部负责人盖瑞·施威茨研究了57家一流媒体发表的400条医学新闻。“很多报道新闻来源单一，”他说：“其中大部分都没有详细报道研究的资金来源和药品的优缺点，更不会考察研究的质量。”施威茨认为，媒体创造了一种“甜美的幻象”，在他们笔下，每个突破都是奇迹，只有好处，没有坏处，令人疯狂。而病人也会在有意无意中忽略一些本应值得警惕的消息，“他们是制药公司自觉自愿的合作者，总希望找到神奇的方子，药到病除。”


　　目睹脑中风病人被tPA“杀害”的医生菲尔·布鲁尔说，媒体报道新药时华而不实，有时甚至“失去理性”。他指着《纽约时报》2007年5月份一篇文章说，这是一个典型。该文说tPA早在1996年就挽救了很多脑中风病人的性命，美国心脏协会（AHA)在其推广tPA的宣传中也这样声称。2001年，有人要求AHA出示相关证据时，AHA却不声不响地去掉了这段话。后来有人发现，此前十来年中，AHA从tPA制造商Genentech那里收到了1100万美元。


　　《纽约时报》那篇文章还引用一些医生的话说，现在使用tPA的中风病人远远不够。但文章没有透露，这些医生中不少人也接受Genentech赞助，此外各医疗机构对tPA的疗效和安全性也存在激烈争议。美国急救医学会就表示，tPA不应成为急性脑中风的标准治疗药物。


　　《纽约时报》健康版编辑芭芭拉·斯特茨表示，这篇报道的确有不妥之处，文章见报将近一年之后，该报刊登了更正和致歉声明。


　　“人们会在媒体上读到这样的报道：中风病人使用了tPA后几分钟就出现了神奇好转，”布鲁尔说：“但在tPA发明之前，类似的奇迹就曾在急救室里出现过，我们经常会看到。”泰奈特死后，布鲁尔警觉起来，开始搜集有关tPA疗效的数据。虽然美国国家神经疾病和中风研究所（NINDS)于1995年所做的一项调查认为，tPA可以帮助12%到13%的中风病人降低病后致残程度。但布鲁尔发现，很多数据彼此矛盾，不足以得出这样的结论。


　　在这方面，他和杰罗姆·霍夫曼意见一致。霍夫曼是加州大学洛杉矶分校（UCLA)医学和急救学教授，擅长医学数据分析和研究，是AHA委员会推荐用tPA治疗中风的人群中唯一的异己分子。


　　他说，在UCLA当住院医生的时候，他就开始对解读医学文章产生了浓厚兴趣。“我发现一些研究结论互相矛盾，完全失去意义，而另外一些跟我在临床实践中观察到的现象根本不符，所以面对所谓医学奇迹，一定要保持清醒头脑。”


　　NINDS那篇调查文章1995年12月刊出时，霍夫曼立即注意到了。“那是一件大事，”他说：“如果tPA真的有效，肯定是急性脑中风治疗的一大突破，对患者来说是一大福音。”但是，“你永远不应相信一面之词，特别是在有相反结论存在的情况下，而tPA就是这样。”


　　Genentech宣称，另外一项名为SITS-MOST的研究也支持NINDS的结论，但对这项研究霍夫曼同样持怀疑态度。因为在SITS-MOST研究中，参加实验的患者中没有一个重度中风病人，所以无论用什么办法和药物治疗，他们的恢复都不会太差。在霍夫曼看来，这项研究恰恰表明了“实验设计和操作过程是多么容易扭典和夸大预设的疗效”。


　　霍夫曼说，研究者可以通过不同手段对药物实验结果进行不同程度的伪装和掩盖。其中之一就是“疗效合并”，具体是这样操作的：一种药物可以进行多种疗效的实验，在报告疗效时，研究者常会说某药可以帮助治疗“A和B”，虽然事实上它可能只治疗A或者B.


　　以NINDS的tPA实验为例，虽然没有数据证明它在那些最后死亡的患者身上发挥了什么作用，但在那些存活下来的病人之中，的确有人出现了轻微改善。两项加在一起，你就可以技术性地宣称tPA可以帮助减少“残疾和死亡率”。看到这句话，你可能会错误地理解为，使用这种药，既可以降低残疾率，也可以减少死亡率（很多医生和病人都是这样想的)，不幸的是，事实并非如此。纽约州立大学心血管医学部负责人戴维·L·布朗说，这是一种极具创意的“市场营销工具”。


　　夸大药品疗效和安全性的另一个办法是只谈成功，不谈失败。俄勒冈卫生科学大学助理教授埃里克·特纳说，这在抗抑郁药研究里尤其常见。“如果抗抑郁剂的研究结果是负面的，研究人员会报告说只是8%的可能无效，但如果研究结果是正面的，他们就会报告说在97%的情况下都有效”。


　　美国药品研究与制造商协会（PhRMA)高层肯·约翰逊说，FDA的药品审批程序是世界一级标准，美国的药品安全纪录也在全球位居前列。但他同时也承认，有时直到药品获得批准，并在大众中广泛使用后，才发现它有可怕的逆反应。他指出，根据2007年通过的食品药品管理法修正案，FDA现在拥有更大权力，可以要求制药公司进行售后研究，以便在尽量短的时间内保护公众。


　　杜安那·格拉夫林觉得，自己就碰到了药物逆反应。他曾经是美国宇航局飞行员，1999年因胆固醇过高，医生给他开了广受欢迎的他汀类药物Lipitor.用药后仅仅六周，格拉夫林突然失去记忆，掉进一个洞里。妻子赶紧把他送到医院，医生进行了详细检查，却未发现任何生理或心理问题。脑部扫描显示，他没有脑中风或紊乱迹象。六个小时后，未经任何治疗，突然消失的记忆又回来了。医生把这奇怪的现象诊断为暂时性全面遗忘症（TGA)，原因不明。


　　格拉夫林认为，自己的情况不同寻常。大部分出现暂时性失忆的人都曾遭遇脑部重击，或患过中风等疾病。但格拉夫林身体十分健康，他想到了Lipitor，怀疑是它产生的副作用，于是停止用药，第二年整整一年他都好好的。可在年度体检时，医生告诉他，他的胆固醇水平又在升高，他必须重新开始服用Lipitor.


　　格拉夫林妥协了。不到10周后，他又经历了一次更加严重的失忆。妻子发现他在自家门外精神恍惚地漫游，认不出她，甚至不知道自己曾是飞行员。最后，没有经过治疗，失忆症又神奇痊愈了。“从那时起，我下决心再不服用他汀类药物，”格拉夫林说。也是从那时起，格拉夫林开始研究医学文献，试图对自己身上发生的事情作出解释。但令他迷惑的是，几乎没有文章提到他汀类药物对记忆力可能产生影响，甚至没人讲到这类药物可能对胆固醇产生的副作用，要知道，胆固醇在脑部活动中扮演着重要角色。格拉夫林忧心忡忡：如果服用他汀类药物的人正在开车时失忆症发作怎么办？如果飞行员正在天上开飞机时发作了呢？


　　后来他联系上了比阿特丽斯·科伦勃，她是加州大学和圣地亚哥医学院助理教授，19岁时以最好成绩毕业于南加州大学，获得医学和哲学两个博士学位。十年来她在两个公共基金的资助下，一直在研究胆固醇和他汀类药物。


　　科伦勃说，格拉夫林的暂时失忆和其他一些类似案例确实让人怀疑他汀类药物可能影响记忆力。她的研究表明，虽然他汀类药物可以减少心脏病发作风险，但也可能带来严重的副作用。对那些患心脏病或有心脏病高发风险的中年男性来说，他汀类药物有一定效果。但对其他人群而言，未必利大于弊。要想确定其危害性，唯一办法就是对它导致的问题和死亡案例进行评估。


　　Lipitor制造商Pfizer公司发言人克里斯托弗·洛德说，大量临床实验证明了Lipitor的疗效，所有他汀类药物可以降低有害的LDL胆固醇水平。


　　科伦勃表示，大部分相关控制实验把那些参加实验、发现问题而后停止服药的人排除出去了。在统计时这些实验者或者被忽略，或者被称为无效数据，所以最终也就没有证据可以表明他汀类药物会有副作用，研究者进而得出“他汀类药物不会带来危害”的结论，这与事实大相径庭。


　　哈佛医学院临床医学教授约翰·阿布拉姆逊说，许多他汀类药物推荐手册的撰写者与制药商关系密切，这一点令人忧虑。他重新审读了相关研究数据，结果大吃一惊。“医生会给两种人开他汀类药物，”阿布拉姆逊说：“一是胆固醇水平高的人，用来初次预防心脏病、中风或者其他严重的心血管疾病。二是给已经得过上述疾病或糖尿病的人开，属于二次防御。事实上，没有研究证明他汀类药物作为初次预防手段，对女性或超过65岁的男性有效。但是，有四分之三用药者属于‘初防’范围，很多人事实上不会从他汀类药物那得到一点好处。”阿布拉姆逊和同事就此进行的研究成果刊登在《柳叶刀》上，文章表示，他汀类药物的确可以减少心脏病或者中风发作几率，但所有参加实验者中，能证明这一点的只是少数。即便把他汀类药物用于高风险病人身上，成功率也不算高，“大概238个用药者中能预防一例心脏病”。


　　阿布拉姆逊说，有关药物研究的另一个问题是，很多研究者没有精密地判断某种药物在降低心脏病、中风等重大疾病发作几率方面的作用，而只是衡量它们在降低胆固醇或血压水平方面的作用。如果一种药可以降低胆固醇水平，人们就认为它是“有效”的。但事实上，降低胆固醇水平并不一定意味着可以降低心脏病发作几率或者死亡率。以非他汀类降胆固醇药物ezetimibe为例，一月份举行的一个听证会指出，ezetimibe可以有效降低胆固醇水平，但在减少动脉脂肪斑块增大（可以导致心脏问题)方面并无效果。制造商Merck和Schering-Plough推迟18个月才宣布这一事实，在此之前人们将ezetimibe视为一鸣惊人的治疗心脏病的灵药，虽然从未有数据证明它可以减少心脏病发作几率或者死亡率。


　　“你可以使用一种药降低人体的胆固醇水平，但却不会给服药者带来任何健康上的好处，”阿布拉姆逊说：“在我看来，让病人带着正常的胆固醇水平死掉不算什么医学上的成功。”


　　因为批评一些降脂药，阿布拉姆逊树敌不少。不过现在他多了不少战友，很多医生要求药品研究过程公开，并要求监管机构在新药投放市场之前进行更严格的审核。杰罗姆·霍夫曼同意这一点，他表示，在医学和药理学已经取得重大进步的情况下，让病人冒着生命危险使用新药，对医学界而言是一种耻辱。“更加讽刺的是，那些吹牛的‘医学奇迹’层出不穷，反而将真正有意义的研究淹没了，”他说，并举出了一些真正可以称为“突破”和“成就”的例子，比如青霉素、胰岛素和一些价值无量的治疗和检查设备。他补充说：“这就是我们为何要保持适当质疑精神的原因，我们不要害怕对虚假和歪曲的研究成果发表看法，这是人命关天的事情。”


　　
编译：Dawn

稿源：南方都市报