抗代谢药物-2015年执业西药师考试辅导资料
抗代谢抗肿瘤药物通过抑制肿瘤细胞生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。由于目前尚未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径，所以抗代谢药物的选择性较小，并且对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现毒性。
抗代谢抗肿瘤药物的抗瘤谱比较窄，临床上多数用于治疗白血病，但对某些实体瘤也有效。由于抗代谢药物的作用点各异，一般无交叉耐药性。
依据抗代谢基本理论的要求，抗代谢物的结构与代谢物一般都很相似，而且大多数抗代谢物是以代谢物为先导化合物，利用诸如生物电子等排原理等药物设计方法，制备其抗代谢物。临床上常用的有嘧啶类抗代谢物、嘌呤类抗代谢物、叶酸类抗代谢物等药物。
一、嘧啶类抗代谢物
嘧啶类抗代谢物主要有尿嘧啶和胞嘧啶两类。
1.尿嘧啶抗代谢物
2.胞嘧啶抗代谢物
在研究尿嘧啶构效关系时发现，尿嘧啶4位的羟基被氨基取代后得到的胞嘧啶衍生物，亦有较好的抗肿瘤作用。
二、嘌呤类抗代谢物
腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物有次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物，以及腺嘌呤核苷拮抗物。
巯嘌呤(Mercaptopurine)为黄嘌呤6位羟基以巯基取代得到的衍生物。巯嘌呤在体内经酶促转变为有活性的6一硫代次黄嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)转变为腺苷酸(AMP);还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。巯嘌呤可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
但是巯嘌呤水溶性较差。我国科研人员从人工合成胰岛素中用亚硫酸钠可使-S-s-键断裂形成水溶性R-S-S03Na衍生物中受到启发，合成了巯嘌呤的前体药物磺巯嘌呤钠(Sulfomercaprine So- dium)，增加了药物的水溶性，也克服了巯嘌呤的其他缺点。生成的R-S-S03Na键可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解，释放出巯嘌呤。因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高医学 全在.线提供www.med126.com，对肿瘤可能有一定的选择性。磺巯嘌呤钠的用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。 氟达拉滨(Fludarabine)是阿糖腺f{：的2一氟代衍生物，某些药理作用与阿糖胞苷相似。阿糖腺苷可很快被腺苷脱氨酶作用而失活，而氟达拉滨却不被这种酶灭活。氟达拉滨是以5 ’-单磷酸酯的形式得到，称为磷酸氟达拉滨。口服后，磷酸氟达拉滨在体内迅速去磷酸化，得到氟达拉滨，被淋巴细胞吸收后复磷酸化成为有活性的氟达拉滨三磷酸酯，抑制DNA合成。
氟达拉滨对B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)疗效显著，特别是对常规治疗方案失效的患者有效。
三、叶酸类抗代谢物
叶酸(Folic Acid)是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药。但叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。
甲氨蝶呤(Methotrexate)为二氢叶酸还原酶的抑制剂，对二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强lOrD倍，几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶 F的生成。干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成;因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长，甲氨蝶呤结构中N的1位和2位氨基与二氢叶酸还原酶中的门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式，从而较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用。此外，发现甲氨蝶呤对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用，对所有细胞的核酸代谢都产生致命作用。
甲氨蝶呤主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定的疗效。
甲氨蝶呤在强酸性溶液中不稳定，酰氨基会水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。
亚叶酸钙(Leucovorin Calcium)是四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐，系叶酸在体内的活化形式。由于甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶的抑制剂，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸，当使用甲氨蝶呤剂量过大引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙在体内可转变为四氢叶酸，能有效地对抗甲氨蝶呤引起的毒性反应，与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低肿瘤活性。此外，亚叶酸钙还是抗贫血药，可用于巨幼红细胞性贫血以及白细胞减少症，并能治疗由于叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血，促进骨髓造血细胞的分化、成熟和释放。
亚叶酸钙口服后易于吸收，(1.72±0.8)h后，血清还原叶酸达峰值，药物作用持续3～6h;经肝和肠黏膜作用后本品代谢为5一甲基四氢叶酸，口服后代谢较肌内注射快而充分，80%～90%经肾排出，5%～8%随粪便排泄。
雷替曲塞(Raltitrexed)为新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，该药通过细胞膜外还原型叶酸载体系统将本品主动摄入细胞内，而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸合酶的活性医学全在线www.med126.com，并能在细胞 内潴留，长时间发挥作用。它对结肠、直肠癌细胞系的抑制作用强于5一氟尿嘧啶。雷替曲塞主要用 于晚期直肠、结肠癌的一线治疗。
培美曲塞(Pemetrexed)是具有多靶点抑制作用的抗肿瘤药物，通过运载叶酸的载体和细胞膜上 的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞。培美曲塞进入细胞后被聚谷氨酸化形成活化形式，能够抑制胸苷 酸合酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶、氨基咪唑甲酰胺核苷酸甲酰基转移酶等的活 性，影响了叶酸代谢途径，使嘧啶和嘌呤合成受阻。
培美曲塞临床上主要用于非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤的治疗。
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