2012年度广东省卫生副主任医师资格肿瘤内科学职称评审复习资料(三)

胃癌
一、流行病学
胃癌是常见恶性肿瘤。发病率在世界范围内有明显下降趋势。在我国胃癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤的第1、2位。在不同的国家和地区，胃癌的死亡率差别很大，在恶性肿瘤病因构成所占比例也不同。在我国，胃癌死亡人数约占所有肿瘤死亡人数的25％～30％。
胃癌发病率男性高于女性，男女之比为1.5-2.5。不同种族和民族的死亡率亦不同。胃癌发病与环境因素的关系较遗传因素更加密切，胃癌发病可能与饮食因素有关，而且不同地区发病率存在明显差异。胃癌是可以进行预防的肿瘤。按组织学发生将胃癌分为肠型和弥漫型（胃型)二类，肠型胃癌多见于高发区。在高发区人群中，胃黏膜先前病变如慢性萎缩性胃炎，肠上皮化生和异型性增生的患瘤比例高于低发区。弥漫型胃癌死亡率在高低发区差别不显著，这类胃癌无明显癌变过程。因此，两类胃癌有不同的发病和病因因素。医学全在线搜集整,理www.med126.com
二、病因
胃癌是我国常见的恶性肿瘤。和其他恶性肿瘤一样，胃癌的病因十分复杂。至今尚未完全阐明。今年来，随着分子生物学、分子免疫学、分子遗传学、流行病学和微生态学等现代医学科学技术的进展，对胃癌的发生和发展有了更深入的认识。对数学者认为胃癌的发生是包括外源性因素和机体内在因素在内的多种因素综合作用的结果。胃通过饮食与外界接触，饮食中某些致癌因素如N-亚硝基化合物、苯并芘等可发挥致癌作用。感染因素如幽门螺杆菌、EB病毒亦在胃癌发病中占重要地位。另外，膳食中也存在一些抗癌因素。除了外源因素，机体本身的因素和胃癌发生的关系也不容忽视，特别是机体的免疫系统和遗传背景，不仅影响机体对恶性细胞的识别和排斥，而且影响机体对损伤DNA修复和致癌剂（或致癌前体)生物转化的速率。
三、分子生物学基础
近年来，众多研究显示多重遗传变化与胃癌的发生、发展密切相关。一些特定基因在多细胞功能，诸如细胞粘附、信号传导、细胞分化、DNA修复以及甲基化修饰等方面的变化得以确定。
(一) 基因组不稳定性
实体肿瘤发生染色体杂合性缺失而引起肿瘤抑制基因失活的现象比较常见。另外，微卫星不稳定性被认为是癌症发生最早期的变化之一。同时表明其与胃窦癌的位置和肠型分化有密切联系。
(二)癌基因与抑癌基因
    被激活的癌基因主要包括各种生长因子及生长因子受体。如癌基因c-met编码的肝细胞生长因子受体，其在50％的胃癌中有过表达，并且显示出较差的预后。癌基因c-erbB-2属于酪氨酸激酶受体家族，在15％的胃癌组织中过表达，已成为胃癌的预后因子。在抑癌基因中，研究表明P53基因突变在肠型胃癌发生早期起着关键作用，很可能是在组织化生向发育异常的过渡阶段；并且这一变化与弥漫型胃癌的进展亦有重要联系。对另一个抑癌基因APC的研究表明，APC基因突变在胃腺癌及发育异常的发病机制中起着重要的作用。
    随着对胃癌发生分子机制日趋了解，越来越多的治疗靶点也将浮出水面。利用单克隆抗体治疗胃癌已初见成效。随着基因组研究技术的不断发展以及对基因表达水平和基因变异检测的基因芯片技术的改进，人们可以根据手术标本基因表达和结构分析，进而对疾病进行治疗和预后分析。同时，根据个体基因组结构特征进行个体化治疗也将在不久的将来成为可能。
四、病理
（一)大体分型：早期胃癌，是指癌组织限于黏膜和黏膜下层，不论是否有淋巴结转移。分为I隆起型，Ⅱ浅类型(Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc)，Ⅲ凹陷型。微小胃癌，早期胃癌的始发阶段，直径在1．0cm以内，一点癌，胃黏膜活检病理为胃癌，而手术切除标本经连续切片检查未能再发现癌组织；进展期胃癌，癌组织浸润已达肌层及以外，又称中、晚期胃癌。Borrmann氏分型，应用较广泛。I型，结节菌伞型；Ⅱ型，局限溃疡型；Ⅲ型，浸润溃疡型；Ⅳ型，弥漫浸润型。其中以Ⅲ型最多见。
（二)组织学分型：根据组织结构，细胞性状和分化程度可分为；乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、低分化腺癌、未分化癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、类癌、小细胞癌等，其中管状腺癌和低分化腺癌最为常见；Lauren分型，可分为肠型和弥漫型，这种分型可能对临床和流行病学研究有重要价值。
五、临床分期
按国际抗癌联盟(UICC)正式颁发的国际统一的胃癌新TNM分期：原发肿瘤T(To，Tis-T4)，N(N0-N3)，M(M0-M1)，原N3，即第十二、十四、十六组淋巴结转移属M1，凡TNM资料不明或记录不评明时以TxNxMx表示。临床分期从0期—Ⅳ期。AJCC第六版对T分期进行了进一步细化。T2病变又分为T2a和T2b，T2a为肿瘤浸润至固有肌层，T2b为肿瘤浸润至浆膜下。
1970到1990年间胃癌生存率几无改善，20世纪90年代，20％的诊断病例，癌局限在胃壁内，而30％的病例已发生了区域淋巴结转移，转移到腹腔内其他实体器官和腹腔外部位者占总体的35％。虽然总体的5年生存率大约为15％～20％，但局限在胃壁内者5年生存率约55％，转移到区域淋巴结者5年生存率约为20％。我国胃癌的特点为：（1)发病率和病死率属全球高发区之一。世界卫生组织1992年公布的资料显示，我国男性胃癌死亡率为31.2/10 万，女性为15.6/10万。男女性均居全球第5位。(2) 尽管我国近年来人们生活水平及卫生保健意识普遍提高，但仍未能像日本和韩国那样，对胃癌的高危人群进行包括内镜在内的普查，因此早期胃癌比率仍徘徊在10％左右，未见明显提高。（3) 进展期胃癌是我国外科医生的主要诊治对象。据近年国内文献报道，胃癌淋巴结转移率高达50～75％ ，多数患者就诊时，肿瘤已处于Ⅲ、Ⅳ期，这正是我国胃癌外科治疗不能大幅度提高生存率的症结所在。（4)虽然胃癌BorrmannⅡ、Ⅲ型在肉眼病理形态上同属溃疡型，但Ⅲ型胃癌的预后远较Ⅲ型差。

六、治疗
（一)外治疗原则：科手术至今仍是主要治疗方法。提高早期胃癌的发现率，是改善胃癌预后最有效的措施之一。改进治疗方法，依具体情况选择合理手术方式，施行彻底的淋巴结清除是另一环节。术前、术中放疗，术后化疗可提高5年生存率。
手术指征，术式选择，术前准备，胃淋巴结分组(16组)；根治性手术：远端胃大部分切除术，近端胃大部切术，全胃切除及全胃合并脾，胰体尾切除术，胃癌合并受累脏器联合切除术，Appleby术；姑息性手术：姑息性手术切除可减少或防止出血，穿孔，梗阻等严重并发症的发生，减轻肿瘤负荷，有利于提高术后化疗等的效果；胃空吻合术可改善部分病人的幽门梗阻症状。有肝转移者姑息性胃切除术后再全身化疗或局部灌注化疗可延长生命，提高生活质量，若能联合肝转移灶切除(单发或局限)疗效可能更好。www.med126.com胃癌卵巢转移时最好原发灶与转移灶一并切除；手术并发症：吻合口梗阻，吻合口瘘，输入襻梗阻，吻合口出血，残胃排空延迟症等。
（二)放射治疗
胃癌根治术后局部和周围淋巴结复发率高，术后放化疗可以降低局部/区域复发率，提高生存率，特别对于T3-4N0M0，或任何T分期，N+M0患者、手术为D0或D1的，术后同步放化疗与单纯手术相比，显著提高了局部区域控制率和长期生存率；对于接受了淋巴结D2手术的患者，术后同步放化疗仍有可能提高局部区域控制率和长期生存率。对于T3-4N0M0，或任何T分期，N+M0患者，术前放化疗是目前的研究趋势；而对于局部肿瘤较大，有可能不能切除者，术前放化疗可以缩小肿瘤，提高切除率。
1. 胃癌放疗适应症：
（1)局部晚期胃癌根治术后进行5-FU同步放化疗（T3-4N0M0，或任何T分期，N+M0)
（2)局部晚期胃癌的术前5-FU同步放化疗（同上)
（3)姑息术后（切缘阳性、原发肿瘤残存或淋巴结残存)
（4)局部复发后的放疗
（5)肿瘤转移灶的放疗：如远处淋巴结转移、孤立肝转移的姑息放疗、肺转移姑息治疗、脑或骨转移
2. 胃癌放疗技术和剂量：
（1)采用高能量X线，多野照射技术，避免周围重要器官的过量照射（脊髓、肾脏、肝脏和小肠等)
（2)原发瘤床和区域淋巴结照射剂量：Dt50Gy，1.8-2.0Gy/次，5周左右完成
（三)内科治疗
化疗无论在可手术胃癌的辅助治疗还是晚期转移性胃癌的治疗中均有十分重要的作用。医学全在线搜集整,理www.med126.com
1. 晚期胃癌的化疗
晚期胃癌化疗的目的是控制原发和转移灶，缓解症状，改善生活质量，延长生存期。
转移性胃癌最佳支持治疗的中位生存期3-5个月，而化疗可以延长这些病人的生存期，联合化疗的中位生存期8-10个月。
晚期胃癌最常用的药物，包括5-FU、顺铂、CPT-11、蒽环类、MMC等。S1、紫杉类、草酸铂和CPT-11等新药有较好的活性。常用的方案包括DDP+5-FU±CF，EPI+DDP+5-FU， VP16+5-FU，草酸铂+5-FU+CF，PTX或多西紫杉醇+DDP+5-FU。含新药CPT-11的方案无论一线还是二线治疗转移性胃癌均有效。其中多数国家和肿瘤中心以DDP+5-FU和EPI+DDP+5-FU作为传统的标准方案，有效率30%-50% 。2006.3.22美国FDA批准了多西紫杉醇+DDP+5-FU作为晚期胃癌的新的标准方案，该方案无论在有效率还是无进展生存和总生存上均优于传统的DDP+5-FU，但不良反应发生率也增加。
2. 术后辅助化疗
术后辅助化疗目的是消灭亚临床转移灶，减少复发和转移，提高生存率和治愈率。
目前的研究表明，以DDP+5-FU的术后辅助化疗对胃癌的生存可能有较小的获益，III期和淋巴结阳性的患者获益相对大一些。目前对于T2以上或有淋巴结转移的病人建议术后行全身辅助化疗或以5-FU为主的同步放化疗。应用新药作为术后辅助化疗的临床试验仍在进行之中，医学全在线搜集整,理www.med126.com尚未得出结论含新药的辅助化疗能更大程度地提高生存率。
术后辅助化疗应于术后1个月内开始，持续半年左右。
3. 新辅助化疗
新辅助化疗的目的是杀灭亚临床转移灶，降低分期，增加手术切除率，抑制癌细胞的活性，减少术中的转移。胃癌新辅助化疗的适应症为T3-4N0-1M0。新辅助化疗常与放疗联合，可以进一步提高病理CR率，达到20%左右。术前新辅助化疗常采用DDP+5-FU，或TAXEL+DDP+5-FU等的方案。www.med126.com
4. 术中化疗
如胃癌术中发现肿瘤已侵出浆膜面，或有淋巴结或腹膜播散，可于术中腹腔内注入化疗药物直接杀伤肿瘤细胞。还可采用腹腔内热化学疗法：在腹腔内注入化疗药物的同时提高腹腔内的温度至41-42℃，以加强化疗药物对肿瘤的杀伤作用。腹腔内给药常用的药物包括DDP，5-FU，MMC，VP16等。腹腔内化疗或热灌注化疗可以降低腹膜和网膜的转移，有助于提高生存率。