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药理学-电子教材:第24章 利尿药1
来源:广州医科大学精品课程网 更新:2013/9/22 字体:

肾脏泌尿生理及利尿药作用部位

尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管再吸收及分泌而实现的,现分述如下:

(一)肾小球

血液流经肾小球、除蛋白质和血细胞外,其他成份均可滤过而形成原尿。原尿量的多少决定于有效滤过压。凡能增加有效滤过压的药物当可利尿。如氨茶碱,通过增加心肌收缩性,增加肾血流量及小球滤过率而利尿。但其利尿作用极弱,一般不作利尿用。正常人每日能形成 180 升原尿,但进入输尿管的终尿每日仅 1 ~ 2 升,可见约 99% 的原尿在肾小管被再吸收,它是影响终尿量的主要因素。目前常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解质及水的再吸收而发挥利尿作用的。

(二)肾小管

1 .近曲小管 此段再吸收 Na+ 约占原尿 Na+ 量的 60% ~ 65% ,原尿中约有 90% 的 NaHCO3 及部分 NaCl 在此段被再吸收。 Na+ 在近曲小管的转运可分成二相, Na+ 通过腔膜侧进入胞内;再通过基底膜离医学全在线开细胞,后者由钠泵( K+ 、 Na+ 、 -ATPase )所驱动,此外, Na+ 在近端管可通过 Na+-H+ 反向转运系统( antiporter )与 H+ 按 1 ∶ 1 进行交换而进入细胞内。 H+ 由小管细胞分泌到小管液中,并将小管液中的 Na+ 换回到细胞内。 H+ 的产生来自 H2O 与 CO2 所生成的 H2CO3 ,这一反应需上皮细胞内碳酸酐酶的催化,然后 H2CO3 再解离成 H+ 和 HCO3- , H+ 将 Na+ 换入细胞内,然后由 Na+ 泵将 Na+ 送至组织间液。若 H+ 的生成减少,则 Na+-H+ 交换减少,致使 Na+ 的再吸收减少而引起利尿。碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺( acetazolamide,diamox )能使 H+ 的生成减少而发挥利尿作用。但作用弱,易致代谢性酸血症,故现少用。目前尚无高效的作用于近曲小管的利尿药,原因是药物抑制了近曲小管 Na+ 的再吸收后,使近曲小管腔内原尿增多,小管有所扩张,原尿吸收面积增大,尿流速度减慢而停留时间延长,从而近曲小管本身出现代偿性再吸收,同时近曲小管以下各段肾小管也出现代偿性再吸收增多现象。

2. 髓袢升枝粗段的髓质和皮质部

髓袢升枝的功能与利尿药作用关系密切。也是高效利尿药的重要作用部位,此段再吸收原尿中 30% ~ 35% 的 Na+ ,而不伴有水的再吸收。髓袢升枝粗段 NaCl 的再吸收受腔膜侧 K+-Na+-2Cl- 共同转运( co-transport )系统所控。该转运系统可将 2 个 Cl- ,一个 Na+ 和一个 K+ 同向转运到细胞内,其驱动力来自间液侧 K+ 、 Na+-ATP 酶对胞内 Na+ 的泵出作用,即共同转运的能量来自 Na+ 浓度差的势能,进入胞内的 Cl- ,通过间液侧离开细胞, K+ 则沿着腔膜侧的钾通道进入小管腔内,形成 K+ 的再循环。

当原尿流经髓袢升枝时,随着 NaCl 的再吸收,小管液由肾乳头部流向肾皮质时,也逐渐由高渗变为低渗,进而形成无溶质的净水( free water,CH2O ),这就是肾对尿液的稀释功能。同时 NaCl 被再吸收到髓质间质后,由于髓袢的逆流倍增作用,以及在尿素的共同参与下,使髓袢所在的髓质组织间液的渗透压逐步提高,最后形成呈渗透压梯度的髓质高渗区。这样,当尿液流经开口于髓质乳头的集合管时,由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。并经抗利尿激素的影响,水被再吸收,即水由管内扩散出集合管,大量的水被再吸收回去、称净水的再吸收,这就是肾对尿液的浓缩功能。

综上所述,如当髓袢升枝粗段髓质和皮质部对 NaCl 的再吸收被抑制时,一方面肾的稀释功能降低(净水,即非渗透压所吸引的水生成减少);另一方面肾的浓缩功能也降低(净水再吸收减少),排出大量渗透压较正常尿为低的尿液,就能引起强大的利尿作用。高效利尿药呋塞米等,可抑制升枝粗段髓质和皮质部对氯化钠的再吸收,使肾的稀释功能降低,净水生成减少,同时又使肾的浓缩功能降低。中效噻嗪类利尿药等,抑制髓袢升枝粗段皮质部(远曲小管开始部分)对 NaCl 的再吸收,使肾的稀释功能降低,但不影响肾的浓缩功能。

3. 远曲小管及集合管 此段再吸收原尿 Na+ 约 5% ~ 10% ,其再吸收方式除继续进行 Na+-H+ 交换外,同时也有 Na+-K+ 交换过程,这是在醛固酮调节下进行的。醛固酮有三个作用:增加渗透酶蛋白( permease proteins )的合成而增强腔膜侧 Na+ 的内流;兴奋间液侧的 K+-Na+-ATP 酶;促进细胞的生物氧化过程以提供 ATP ,为 Na+ 泵活动供能,通过这些作用增加远曲小管、集合管对 Na+ 的再招生简章吸收并分泌 K+ 。如能抗醛固酮的调节功能或直接抑制 K+-Na+ 交换,就会造成排 Na+ 留 K+ 而致利尿。螺内酯氨苯蝶啶等药作用于此部位,它们又称留钾利尿药。了解利尿药的作用部位,有助于理解各类利尿药效应力的高低,因后者是作用部位对 Na+ 的再吸收能力所决定的。当然,实际用药效果还受药物用量、肾血流及血容量等因素的限制。

某种利尿药对电解质的排泄也与该药的作用部位有关,人体主要电解质是 Na+ 、 K+ 、 Cl- 、 HCO3- ,现有的各种利尿药都是排钠利尿药,用药后 Na+ 和 Cl- 的排泄都是增加的,其排泄量的多少与利尿效应力一致,对钾的排泄,除留钾利尿药外,其他利尿药都能促进钾排泄。因它们不抑制远曲小管的 K+-Na+ 交换,而且由于它们在远曲小管以上各段减少了 Na+ 的再吸收,使到达远曲小管的尿液中含有较多的 Na+ ,因而 K+-Na+ 交换有所增加,另一方面由于利尿药降低血容量而激活肾压力感受器及肾交感神经而促进肾素的释放,其结果是使醛固酮分泌增加,因而促进 K+-Na+ 交换而导致 K+ 外排增多。故应用这些利尿药时应注意补 K+ 。排 HCO3- 最多的利尿药为乙酰唑胺。噻嗪类利尿药也可使 HCO3- 的排泄略有增加。

相关内容:利尿药的合理应用

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