第十七章   免 疫 调 节

概述------  

1、免疫调节：是机体本身对免疫应答过程做出的生理性反馈。在免疫应答过程中，各种免疫细胞和分子相互促进和制约，构成正付作用的网络结构，在基因控制下，实现免疫系统对抗原的识别和应答。

如：病原入侵，将导致机体发生快速、强烈的反应，以清除病原异物，但机体的稳定状态因此发生了偏离，免疫调节的作用是使机体的内环境尽快恢复稳定。

2、免疫调节的类型：

内调节： 免疫系统内部各免疫因素之间的相互作用。

外调节医学全.在线www.med126.com： 免疫系统以外的诸因素的调节，包括神经、内分泌和环境的调节。

3、调节机制：

分子水平  细胞水平 整体水平（简要介绍的内容)

第一节  分子水平的免疫调节

一、各种免疫细胞的抑制性受体

1、T细胞表面的CTLA-4和PD-4

CTLA-4的配体：CD80/86（B-7)

CD28为激活性受体，胞浆区有ITAM结构

CTLA-4为抑制性受体，胞浆区有ITIM结构,CTLA-4表达于T细胞活化24小时后，但与CD80/86的亲和力比CD28强100倍。

PD-4的配体为B7家族的另一个成员B7-H1

2、B细胞表面的FcrRII-B

配体：IgG Fc段，其活化需与BCR交联。

激活成分：抗BCR抗体，或抗原抗体复合物。（图辅助)

激活的时相上较滞后（解释与CTLA-4作用滞后在机制上的区别),FcrR II-B受体的胞浆段有ITIM基序，可引发抑制性信号，终止B细胞的分化和分泌抗体。

3、杀伤细胞表面的KIR和KLR

KIR的配体：配体为HLA-I类抗原分子, 非经典HLA-G分子

KLR的配体：配体为HLA-I、HLA-E及其提呈的肽段

KIR、KLR的胞浆段均有ITIM（复习NK章节的相关知识)

意义：对自身抗原、胎盘组织的无杀伤性

强调及总结：

1)各种免疫细胞上均有众多的激活受体和抑制受体（下表)

2)抑制性受体激活的时相总是位于激活受体之后，因为抑制性受体发挥作用依赖激活性受体，它需和激活性受体同时被配体分子交联激活。原因：ITIM基序的活化，依赖于酪氨酸激酶为其提供磷酸根。

3) 激活受体的胞浆段有ITAM结构，抑制性受体的胞浆段有ITIM结构。他们被激活后可分别招募胞浆中的PTK、PTP,由此导致信号的传导或切断。

免疫细胞的激活性受体及抑制性受体

二、PTK参与的激活信号转导和PTP的负反馈调节

1、概念――

磷酸化:即蛋白肽链上的某些氨基酸从ATP上得到磷酸根。促磷酸化的酶为蛋白激酶。

去磷酸化：把磷酸化的氨基酸分子上的磷酸根去 除。去磷酸化的酶为磷酸酶。

蛋白分子中发生磷酸化的氨基酸主要有两类： 酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸。

PTK为蛋白酪氨酸激酶。PTP为蛋白酪氨酸磷酸酶。

2、在信号转导中PTK、PTP的作用：

   PTK和PTP在免疫细胞激活信号的正负调节中发挥重要作用。

   PTK是激活酶，处于信号转导的上游阶段。与免疫细胞受体启动和信号转导有关。

   PTP可使磷酸化的激酶或信号分子脱磷酸化，传递抑制信号。

3、PTK、PTP发挥作用的方式：

   大量的PTK和PTP游离在胞浆中，PTK和PTP要在各种底物上发挥作用，必须被先招募到胞膜内侧并靠近受体跨膜分子的胞内段。

  以上过程的完成需借助两种结构：

1)受体分子胞内段上的一段序列特定的氨基酸基序。如激活受体上的ITAM和抑制受体上的ITIM。

2)被招募的酶或信号分子（即PTK 或PTP)上的SH2结构域。

三、ITAM和ITIM（图)www.med126.com/zhicheng/

均为一段特定的氨基酸序列：

ITAM的序列：YxxL/V，Y（酪氨酸)被磷酸化后，可被带有SH2结构域的其他PTK或信号分子所识别，使他们处于可以被激活状态，启动后续的信号转导级联反应。

ITIM的序列：I/VxYxxL/V，Y（酪氨酸)被磷酸化后，可被带有SH2结构域的其他PTP所识别，PTP被招募并活化，截断PTK参与的激活通路。

第二节  细胞水平的免疫调节

一、发挥调节作用的T细胞

1、自然调节T细胞：胸腺中天然存在的调节T细胞，占外周血CD4+

细胞的5%-10%。 表型：CD4+CD25+foxp3+（解释为原来的Ts细胞)

作用：阻遏针对自身抗原的CD4+CD25- T细胞的增殖和活性。

2、适应性调节T细胞：在外周由抗原诱导产生。Th1和Th2互为抑制细胞，还有Th3细胞，它们发挥抑制作用由细胞因子介导：  Th1：IL－２、IFN－γ、TNF－α；

Th2：IL－４、IL－10

Th3：TGF－ 

3.Th1和Th2类性逆转及其临床意义

1)麻风杆菌能诱导Th1的患者病情易控制，预后较好，因Th1产生的IFN，可促使巨噬细胞活性增强，杀伤寄居其中的麻风杆菌；若诱导Th2，则预后较差，因其产生的IL-4可阻止巨噬细胞的活化。

2)母体对胎儿的非己抗原产生的免疫应答以Th2为主，则母体会产生封闭抗体，保护胎儿；，若以Th1为主，则产生排斥，造成流产。

3)I型变态反应以IgE引发，可用IFN治疗。

二、独特型网络及其免疫调节（难点，解释，记概念)

1、独特型：独特型（idiotype)是指TCR、BCR或Ig的V区具有

的独特的氨基酸顺序和空间构型（辅以复习同种型、同种异型的概念)。独特型主要存在于抗原受体或抗体的可变区CDR部位，但也有一部分位于CDR周围的非抗原结合区（支架区)。

2、抗独特型抗体：大量的Ig（Ab1)可诱导机体产生抗抗体（Ab2)，Ab2可以诱导产生Ab3……。针对独特型的抗体为抗独特型抗体。抗独特型抗体有两种：针对支架部分的称α型，针对抗原结合部位的抗独特型抗体称β型。

3.独特型网络和抗原内影像

１)独特型网络：Ab1可诱导Ab2产生， Ab2可诱导Ab3产生，它们之间相互结合，构成了网络结构。实质上，独特型网络发生在细胞水平，涉及BCR、TCR，体内的淋巴细胞通过独特型和抗独特型BCR、TCR的相互识别，形成相互调节、制约的网络结构。

2)抗原内影像：抗独特型抗体β型是针对Ab抗原结合部位的（都是CDR区)，因此它的结构与Ab针对的抗原决定簇相似，故能与抗原竞争结合Ab。这种β型的抗独特型抗体被称为体内的抗原内影像。

３)利用网络原理诱导免疫抑制：人为地向体内输入Ab１，即可诱导出抗独特型Ab2（α型)，Ab2作用于Ab1可以减弱或去除体内原有的Ab1对相应抗原的特异性应答，从而起到免疫抑制效果。（而β型与CDR的结合类似于抗原－抗体的结合，可以激活上一级细胞)

三、凋亡对免疫应答的负反馈调节

已激活的Ｔ细胞，发挥效应后可以自行发生凋亡，这一现象为激活诱导的细胞死亡（activation－induced　cell　death，AICD)。AICD主要由Fas和FasL介导。Fas胞浆端带有DD，胞浆内有Fas相关蛋白蛋白FADD， FADD 可激活Caspase，诱导Caspase级联反应，导致细胞凋亡。

（辅以图，并解释“自杀”、“他杀”)

第三节整体和群体水平的免疫调节

 一、神经--内分泌--免疫网络的调节

１、免疫系统的神经支配：免疫器官都有神经支配，其来源主要为交感神经链和大血管的交感神经丛、副交感神经。神经纤维是经血管进入免疫器官的。

２、免疫细胞上的神经递质受体和激素受体

   神经递质受体：包括肾上腺素能受体、多巴胺受体、胆碱能受  体、５－羟色胺受体等。

   激素受体：胰岛素、生长激素、雌激素、睾丸素、糖皮质激素、 内啡肽、脑啡肽等。

3、免疫系统对神经、内分泌系统的调节

   免疫系统识别抗原，通过免疫应答产生的各种生物活性分子，可以向神经、内分泌系统传递信息；神经、内分泌系统感受这些信息后，通过释放递质和分泌激素，反相作用于免疫系统，引起各种免疫功能的改变。免疫系统作用于神经、内分泌系统的活性介质主要是细胞因子，如IL－１、２、６，TNF－α和IFN等。

二、群体水平的免疫调节

1、MHC多态性和群体水平的免疫调节：　

2、群体水平的免疫调节增强种群的应变能力