第二节 免疫缺陷病
免疫缺陷病（immunodeficiency disease)是一组由于免疫系统发育不全或遭受损害所致的免疫功能缺陷而引发的疾病。有两种类型：①原发性免疫缺陷病，又称先天性免疫缺陷病，与遗传有关，多发生在婴幼儿；②继发性免疫缺陷病，又称获得性免疫缺陷病，可发生在任何年龄，多因严重感染，尤其是直接侵犯免疫系统的感染、恶性肿瘤、应用免疫抑制剂、放射治疗和化疗等原因引起。
免疫缺陷病的临床表现因其性质不同而异，体液免疫缺陷的患者产生抗体的能力低下，因而发生连绵不断的细菌感染。淋巴组织内无生发中心，也无浆细胞存在。血清免疫球蛋白定量测定有助于这类疾病的诊断。细胞免疫缺陷在临床上可表现为严重的病毒、真菌、胞内寄生菌（如结核杆菌等)及某些原虫的感染。患者的淋巴结、脾及扁桃体等淋巴样组织发育不良或萎缩，胸腺依赖区和周围血中淋巴细胞减少，功能下降，迟发性变态反应微弱或缺如。免疫缺陷患者除表现难以控制的机会性感染（opportunistic infection)外，自身免疫性疾病及恶性肿瘤的发病率也明显增高。
一、原发性免疫缺陷病
原发性免疫缺陷病是一组少见病，与遗传相关，常发生在婴幼儿，出现反复感染，严重威胁生命。按免疫缺陷性质的不同，可分为体液免疫缺陷为主、细胞免疫缺陷为主以及两者兼有的联合性免疫缺陷三大类。此外，补体缺陷、吞噬细胞功能缺陷等非特异性免疫缺陷也属于此类（表10-2)。
表10-2原发性免疫缺陷病的常见类型
体液免疫缺陷为主 联合性免疫缺陷病
原发性丙种球蛋白缺乏症
孤立性IgA缺乏症
普通易变免疫缺陷病 重症联合性免疫缺陷病
Wiscott-Aldrich综合征
毛细血管扩张性共济失调症
腺苷酸脱氢酶缺乏症
细胞免疫缺陷为主 吞噬细胞功能障碍
DiGeorge综合征
Nezelof综合征
粘膜皮肤念珠菌病 补体缺陷
二、继发性免疫缺陷病
继发性免疫缺陷病较原发性者更为常见。许多疾病可伴发继发性免疫缺陷病，包括感染（风疹、麻疹、巨细胞病毒感染、结核病等)、恶性肿瘤（霍奇金淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等)、自身免疫病（SLE,类风湿性关节炎等)、免疫球蛋白丧失（肾病综合征)、免疫球蛋白合成不足（营养缺乏)、淋巴细胞丧失（药物、系统感染等)和免疫抑制剂治疗等。
继发性免疫缺陷病可因机会性感染引起严重后果，因此及时的诊断和治疗十分重要。本节仅叙述发病率日增而死亡率极高的获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)，即艾滋病。
获得性免疫缺陷综合征乃由一种逆转录病毒即人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV)感染引起，其特征为免疫功能缺陷伴机会性感染和（或)继发性肿瘤。临床表现为发热、乏力、体重下降、全身淋巴结肿大及神经系统症状。自1981年首先由美国疾病控制中心报道以来，根据世界卫生组织提供的资料，至1999年估计已有1390万人死于本病，现仍生存的HIV携带者和艾滋病患者约3360万人。艾滋病在我国的传播分为三个阶段：第一阶段为传入期，1985-1989年以国外传人为主；第二阶段为播散期，自1989年后，国内感染急剧上升；第三阶段为流行期，即HIV已在普通人群中存在，目前我国HIV实际感染人群已超过40万人。
（一)病因和发病机制
1、病因
本病由HIV感染所引起，HIV属逆转录病毒科，慢病毒亚利一，为单链RNA病毒。已知HIV分为川V-1和HIV-2两个亚型，分别发现于1983年和1985年。世界各地的AIDS主要由HIV-1所引起，HIV-2在西非地区呈地方性流行。按世界卫生组织和美国国立卫生研究所沿用的亚型分类标准，HIV-1又被分为A至H及O共9个亚型。1999年分子流行病学调查证实我国已有 HIV-2型病毒存在，并首次从基因水平上确认我国存在HIV-1和HIV-2的混合感染。至今为止我国已有2个病毒类型（HIV-1和HIV-2)及其8种亚型存在。
HIV-1病毒结构已清楚，为圆形或椭圆形，病毒核心由二条RNA链（病毒基因组)、逆转录酶和核心蛋白p17及p24构成，并由来自宿主细胞的脂质膜包被，膜仁嵌有由病毒编码的糖蛋白，即外膜蛋白gp120和跨膜蛋自 gp41（图10-3)，在感染宿主细胞过程中发挥重要作用。HIV-1基因组包括9个基因，其中gag、 pol和env基因分别编码核心蛋白、逆转录酶和嵌于膜上的糖蛋白。env基因在各病毒株间变异甚大。此外，尚有3个具有调控病毒复制功能的基因，包括tat, rev和 nef基因。其余vif, vpr和vpu基因的功能尚不清楚。最近发现一些通过血液途径感染缺乏nef基因的川V的患者并未发展为AIDS，提示可将病毒调控蛋自（如nef基因编码的蛋白)作为抗AIDS药物的靶点，或采用缺乏关键调控蛋白的HIV突变体作为疫苗。
患者和无症状病毒携带者是本病的传染源。HIV主要存在于宿主血液、精液、子宫和阴道分泌物和乳汁中。其他体液如唾液、尿液或眼泪中偶尔可分离出病毒，但迄今为比尚无证据表明能够传播本病。AIDS的传播途径包括：①性接触传播，同性恋或双性恋男性曾是高危人群，占报告病例的60%以上。但目前经异性性传播已成为世界HIV流行的普遍规律。据世界卫生组织统计，目前全球HIV感染者中3/4是通过异性性接触感染；②应用污染的针头作静脉注射；③输血和血制品的应用；④母体病毒经胎盘感染胎儿或通过哺乳、粘膜接触等方式感染婴儿；⑤医务人员职业性传播，少见。
2、发病机制
其发病机制包括以下两个方面。
（I)HIV感染CD4+T细胞
CD4分子是HIV的主要受体，故CD4+T细胞在IIIV直接和间接作用下，细胞功能受损和大量细胞被破坏，一导致细胞免疫缺陷。由于其他免疫细胞均不同程度受损，因而促进并发各种严重的机会性感染和肿瘤发生。
当HIV进人人体后，嵌于病毒包膜上的gp120与CD4+T细胞膜上CD4受体结合，同时， HIV又以趋化因子受体CXCR4和CCR5作为共受体（coreceptor)进行识别，即HIV必须同时时与CD4受体和共受体结合后才能进人细胞内。CXCR4为HIV附着淋巴细胞所必需，而CCR5 则促进IIIV进人巨噬细胞。进人细胞后，病毒RNA链经逆转录酶的作用在细胞内合成反义链DNA，然后被运送至细胞核，在核内经多聚酶作用复制为双股DNA，经整合酶的作用。宿主基因组整合。整合后的环状病毒DNA称前病毒（provirus)，此时病毒处于潜伏状态。经数月至数年的临床潜伏期，前病毒可被某些因子所激活（如肿瘤坏死因子、IL-6等)而开始不断复制，在细胞膜上装配成新病毒并以芽生方式释放人血，释出后的病毒再侵犯其他靶细胞病毒复制的同时可直接导致受感染CD4+T细胞破坏、溶解。因CD4+T细胞在免疫应答时起核心作用，CD4+T细胞的消减可导致：①淋巴因子产生减少；②CD8+T细胞的细胞毒活性下降；③巨噬细胞溶解肿瘤细胞、杀灭胞内寄生菌、原虫的功能减弱；④NK细胞功能降低；⑤B细胞在特异性抗原刺激下不产生正常的抗体反应，而原因不明的激活和分化引起高丙种球蛋白血症；⑥作用于骨髓中造血干细胞，影响造血细胞的分化。
（2)HIV感染组织中单核巨噬细胞
存在于脑、淋巴结和肺等器官组织中的单核巨噬细胞可有10％-50％被感染，其感染过程与CD4+T细胞存在不同之处，具体表现在：①因巨噬细胞表达低水平CD4,所以IIIV一方面可通过gp120与CD4结合的方式感染巨噬细胞；另一方面也可通过细胞的吞噬作用进入细胞或经Fc受体介导的胞饮作用而使由抗体包被的HIV进入细胞；②病毒可在巨噬细胞内大量复制，但通常储存于胞质内，不像D4+T细胞那样在胞膜上大幼出芽。单核巨噬细胞能抵抗HIV的致细胞病变作用，因而不会迅速死亡，反可成为HIV的储存场所，并在病毒扩散中起重要作用。可携带病毒通过血脑屏障，从而引起中枢神经系统感染。
近来的研究结果表明，淋巴结生发中心的滤泡树突状细胞也可受到HIV的感染并成为HIV 的“储备池”。其树突可表达IgG的Fc受体，从而与由IgG型抗体包被的111V结合，使病毒进入细胞内（图10-4)。综合以上后果，导致严重免疫缺陷，构成了AIDS发病的中心环节。
（二)病理变化
病变可归纳为全身淋巴组织的变化，机会性感染和恶性肿瘤三个方面。
1．淋巴组织的变化
早期，淋巴结肿大。镜下，最初有淋巴小结明显增生，生发中心活跃，髓质内出现较多浆细胞。电镜下或通过原位杂交法检测，HIV分子位于生发中心内，主要集中于滤泡树突状细胞，也可出现于巨噬细胞及CD4+细胞。随后滤泡外层淋巴细胞减少或消失，小血管增生，生发中心被零落分割。副皮质区的CD4+细胞进行性减少，代之以浆细胞浸润。晚期的淋巴结病变，往往在尸检时才能看到，呈现一片荒芜，淋巴细胞几乎消失殆尽，仅有一些巨噬细胞和浆细胞残留。有时特殊染色可显现大量分枝杆菌、真菌等病原微生物，却很 少见到肉芽肿形成等细胞免疫反应性病变。
脾、胸腺也表现为淋巴细胞减少。
2、继发性感染
多发性机会感染是本病另一特点，感染范围广泛，可累及各器官，其中以中枢神经系统、肺、消化道受累最为常见。由于严重的免疫缺陷，感染所致的炎症反应往往轻而不典型。如肺部结核菌感染，很少形成典型的肉芽肿性病变，而病灶中的结核杆菌却共多。
70%-80%的患者可经历一次或多次肺饱子虫（pneumocystis)感染，在艾滋病因机会感染而死亡的病例中，约一半死于肺抱子虫感染，因而对诊断本病有一定参考价值。约70%的病例有中枢神经系统受累，其中继发性机会感染有弓形虫(toxoplasma )或新型隐
球菌（cryptococcus neoformans)感染所致的脑炎或脑膜炎；巨细胞病毒（cytomegalovirus) 和乳头状瘤空泡病毒（papovavirus)所致的进行性多灶性白质脑病等。由HIV直接引起的疾病有脑膜炎、亚急性脑病、痴呆等。这一情况提示，除淋巴细胞、巨噬细胞外，神经系统也是HIV感染的靶组织。
3、恶性肿瘤
约有30%的患者可发生Kaposi肉瘤。其他常见的伴发肿瘤为淋巴瘤。
（三)临床病理联系
本病潜伏期较长，一般认为经数月至10年或更长才发展为AIDS。近年世界卫生组织和美国疾病控制中心修订了HIV感染的临床分类，将其分为三大类：①A类，包括急性感染、无症状感染和持续性全身淋巴结肿大综合征；②B类，包括免疫功能低下时出现的AIDS相关综合征、继发细菌及病毒感染和发生淋巴瘤等；Oc类，患者已有严重免疫缺陷，出现各种机会性感染、继发性肿瘤以及神经系统症状等AIDS表现。
而AIDS按病程可分为三个阶段：①早期或称急性期，感染HIV3-6周后可出现咽痛、发热、肌肉酸痛等一些非特异性表现。病毒在体内复制，但由于患者尚有较好的免疫反应能力，2-3周后这种症状可自行缓解；②中期或称漫性期，机体的免疫功能与病毒之间处于相互抗衡阶段，在某些病例此期可长达数年或不再进人末期。此期病毒复制持续处于低水平，临床可以无明显症状或出现明显的全身淋巴至翻中大厂常伴发热、乏力、皮疹等；③后期或称危险期，机体免疫功能全面崩溃，病人有持续发热、乏力、消瘦、腹泻，并出现神经系统症状，明显的机会陛感染及恶性肿瘤，血液化验可见淋巴细胞明显减少，CD4+细胞减少尤为显著，细胞免疫反应丧失殆尽（图10-5)。
本病的预后差，目前抗HIV治疗主要采用逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。现主张联合用药， 如齐多夫定、拉米吠陡和IDV联合应用，称高效抗逆转录病毒疗法，可使AIDS的机会性感染和继发性肿瘤发病率平均下降8叽一9既，血浆病毒量降低至50拷贝／ml以下。尽管疫苗研究已经开展，并正在被试用于人类，但疫苗的前景不宜乐观，尚存在斌寸有效安全和具免疫持久性的免疫原的进一步开发、接种对象的选择等问题。因此，大力开展预防，对防止AIDS流行仍至关重要。
