二、发病机制
急性肾功能不全的发病机制复杂，目前仍未完全阐明。不同病因引起的急性肾功能不全．其发病机制不尽相同，但不管何种原因引起的急性肾功能不全，其中心环节是GFR降低。肾前性及肾后性急性肾功能不全时GFR降低及少尿的机制已如前述，下面着重讲述急性肾小管坏死引起GFR降低及少尿的机制。
(一)肾血流动力学异常
急性肾小管坏死患者血流动力学异常的表现主要有二：①肾血流量急剧减少，GFR显著降低；②肾内血流重分布，肾皮质缺血，肾髓质则充血，尤以外髓质充血最为显著。
1、肾血流量急剧减少 引起肾血流量急剧减少的机制包括肾灌注压降低、肾血管收缩和肾血管阻塞三个方面。
(1)肾灌注压降低 如果急性肾小管坏死是由于有效循环血量减少引起的，则当动脉血压降至低于10mmHg(10．6 kPa)时，肾血流失去自身调节功能，使肾血液灌注压降低，肾血流量显著减少，出现GFR降低。
(2)肾血管收缩 ①交感—肾上腺髓质兴奋，儿茶酚胺增多；②肾素—血管紧张素系统激活：有效循环血量减少引起肾缺血，可使肾素—血管紧张素系统激活，另一方面，肾缺血、中毒使近端小管和远端小臂直部功能受损，对Na+与Cl-的重吸收减少，原尿中Na+与Cl-的含量增多，刺激致密斑，通过信号传导，使肾小球旁细胞分泌肾素，引起血管紧张素Ⅱ增多，导致肾血管收缩(管—球反馈)；③内皮素与一氧化氮(NO)的产生失衡：肾缺血使肾血管内皮细胞受损，引起内皮素释放增多，此外，肾小管内皮细胞和肾系膜细胞也可合成和释放内皮素，引起肾血管收缩。血管内皮受损还使NO释放减少，内皮素与NO的失衡被认为是持续性肾血管收缩及肾血流量减少的重要原因。肾小动脉收缩使肾血管阻力提高，肾血流量减少；人球小动脉收缩使肾小球有效滤过压下降，致GFR降低。
(3)肾血管阻塞 ①肾血管内皮细胞肿胀：肾缺血缺氧使ATP生成减少，钠泵运转障碍，细胞内钠、水增多，休克复苏后的再灌注过程中，可产生大量氧自由基，损伤血管内皮，使内皮细胞肿胀，血管管腔变窄，加之肾内血管收缩，可引起或促进血管阻塞；②血管内微血栓形成：部分急性肾小管坏死患者肾小球毛细血管内可见微血栓形成，微血栓形成可增加肾血流阻力，甚至阻塞肾血管。肾血管阻塞多见于败血症、休克和严重烧伤等原因引起的急性肾小管坏死。
上述肾灌注压降低、肾血管收缩和肾血管阻塞均可引起肾血流量减少，一般可减少40％-50％，导致GFR降低和少尿。
2、肾内血流重分布
(1)肾皮质缺血 正常情况下，肾血流量的90％流经皮质肾单位，肾脏的泌尿功能主要由皮质肾单位完成。当各种原因引起肾血流量急剧减少时，皮质肾单位的血流量显著减少，较多的血液转入近髓肾单位。这是由于皮质肾单位对儿茶酚胺等缩血管物质比较敏感，肾素含量也较高，因而肾血管收缩主www.med126.com要为皮质肾单位入球小动脉收缩，血流量显著减少，GFR降低，引起少尿或无尿。
(2)肾髓质充血 在有效循环血量严重不足、肾脏低灌注时，流入肾脏的血液大多流经近髓肾单位，主要通过髓质区的直小血管经弓形静脉返回体循环，肾髓质出现充血，尤其以外髓质部分充血最为显著。其机制尚未最后阐明。正常情况下，外髓质的血液灌注就比较差，P02也比较低。肾缺血后，外髓质可发生血液淤滞，引起缺氧。血液淤滞的发生被认为是微静脉红细胞聚集所致。值得注意的是，这种充血的程度与GFR降低的程度呈平行相关，迅速升高血压或降低血细胞比容可使髓质充血减轻，使GFR和肾血流量增多，提示肾髓质充血在急性肾功能不全的发生中起着重要作用。肾缺血后再灌注，在肾皮质血流量恢复甚至增加的情况下，外髓部的血液灌流仍严重不足，PO2仍低，因而缺氧持续存在。近端小管及远端小管直部位于外髓质，尤其是近端小管直部，由于此处肾小管上皮细胞的糖酵解功能较差，因而对肾血液灌流量减www.med126.com少和缺氧就比肾单位的其他部分更为敏感，持续而严重的肾外髓部缺氧可导致肾小管功能障碍甚至坏死。
（二)肾小管损伤
1、形态学变化 肾缺血、肾中毒引起的肾小管损伤，突出的改变有两个：①肾小管上皮细胞呈斑片状脱落，上皮细胞顶端膜上的刷状缘缺失或变薄；②远端小管腔内有大量管型形成，管型的组成成分多种多样，如蛋白质、细胞、脱落的刷状缘及其他细胞碎片等；此外，肾间质中有炎性细胞浸润。由缺血引起的肾小管损伤呈节段性，井非每一个肾单位都出现损伤，虽然肾小管各段都可受累，但以髓袢受损最显著，细胞脱落后基底膜裸露甚至断裂。肾毒物主要损伤近端小管，表现为广泛性肾小管坏死，可累及所有肾单位，但基底膜完好无损。
必须指出，急性肾小管坏死患者肾小管出现明显坏死者仅占10％—20％，大多数病例肾小管的病理形态改变十分轻微，以肾缺血所致急性肾小管坏死为例，80％以上的病例仅见肾小管上皮细胞慢性散在的单个细胞或细胞群脱落，近端小臂上皮细胞顶端膜后刷状缘的微绒毛丢失，这两种损伤就足以导致急性肾功能不全的发生。至于肾小球系膜细胞和内皮细胞等仅在电子显微镜下显示明显病变。
肾小管上皮细胞受损与缺血以及再灌注损伤等引起ATP耗竭、氧自由基生成增多、细胞内钙蓄积及磷脂酶活性增高(见缺血—再灌注损伤)等有关。
目前认为，上述病理改变的关键环节是细胞骨架的完整性被破坏，使肾小管上皮细胞质膜中与细胞骨架相连的粘附分子、β—整合素及调节细胞粘附的跨膜蛋白极性改变，从基底膜恻再分布到顶端膜，使得细胞与细胞、细胞与基质问粘附功能丧失，最终导致活的细胞从基底膜脱落。已有研究证实，脱落的肾小管上皮细胞仍具备有生存能力。此外，细胞骨架完整性破坏还可便与细胞骨架紧密相连的刷状缘或其组成成分——微绒毛脱落。细胞骨架完整性破坏的机制仍未最后阐明，目前认为，主要机制是缺血及再灌注损伤时，外髓部持续的低灌注及缺氧，使近端小管直部上皮细胞ATP耗竭所致。细胞骨架的改变是可逆性细胞损伤，如果细胞ATP水平能恢复，细胞骨架也能恢复，则细胞仍能存活，刷状缘也可在恢复血液灌流后再生。这些至少可以部分解释急性肾小管坏死可以逆转的机制。
2．功能受损 由于急性肾小管坏死患者肾脏形态学变化与临床症状不平行，因此，肾小管的功能紊乱被认为更重要。肾小管功能紊乱主要表现为肾小管阻塞和原尿返漏。
(1)肾小管阻塞 肾缺血、肾中毒时，从肾小管上皮细胞脱落的刷状缘及其微绒毛、坏死脱落的上皮细胞、远端小管直部细胞分泌的Tatmm—Horsfall蛋白、异型输血出现的血红蛋白、挤压综合征及横纹肌溶解释放的肌红蛋白等，可在肾小管内形成管型，阻塞肾小管，另一方面，肾缺血、肾中毒使肾小管上皮细胞肿胀，促进阻塞发生。肾小管阻塞使原尿流出受阻，引起少尿，同时，阻塞上方压力升高，使有效滤过压降低，出现少尿或无尿。
近年来认为，肾小管上皮细胞由于ATP耗竭，细胞骨架完整性破坏，肾小管上皮细胞的β—整合素由基底膜侧再分布到顶端膜，使受损细胞顶端面粘附性增加，这样一来，受损但未脱落的上皮细胞顶端膜表达的β—整合素与存在于脱落细胞基质蛋白片段上的β—整合素受体结合，加之脱落细胞在肾小管腔中聚集，是导致管型形成及肾小管阻塞的重要机制。
(2)原尿返漏 原尿返漏是指肾小管中的原尿经损伤的小管壁渗漏到肾间质。肾缺血、肾毒物使肾小管上皮细胞坏死，脱落，基底膜裸露甚至断裂，致使肾小管的完整性遭到破坏，另一方面，细胞骨架蛋白解离可破坏肾小管上皮细胞间的紧密连接，使其通透性增高。这样一来，原尿即可通过受损的肾小管壁漏出，引起少尿，另一方面，原尿漏入肾间质引起间质水肿和压力增高，压迫肾小管和管周毛细血管，前者使肾小管阻塞加重、肾小囊内压增高及有效滤过压下降，后者使肾小管血供进一步减少，形成恶性循环。
总而言之，急性肾小管坏死的发病机制主要包括肾血流动力学异常和肾小管损伤两个方面，此外，某些肾毒物如氨基甙类抗生素过量使用可使肾小球滤过膜严重受损，引起肾小球超滤系数(Kf)降低，可下降50％，导致CFR降低和少尿(图18—3)。
