第三节 肝纤维化

肝纤维化(hepatlc fibrosis)是指各种病因引起肝细胞发生炎症及坏死等变化，进而刺激肝脏中胶原蛋白等细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的合成与降解平衡失调，导致肝内纤维结缔组织异常沉积的病理过程。肝纤维化时，纤维结缔组织主要在汇管区和肝小叶内广泛增生和大量沉积，但尚未形成小叶内间隔。若肝纤维化持续发展，使肝小叶结构改建、假小叶及结节形成，则称为肝硬化。肝纤维化是肝硬化的早期阶段。

一、发生机制

肝纤维化的发生机制是十分复杂的病理过程，主要与肝细胞外基质的过度增多和异常沉积及对其降解减少有关。肝实质细胞和间质细胞可能均参与肝纤维化的形成，其中肝星形细胞在肝纤维化的发生发展过程中起着十分重要的作用(表16-4)。

肝星形细胞又称贮脂细胞，约占肝细胞总数的5％，存在于Disse间隙。正常情况下肝星形细胞处于静止状态，当致肝病因子造成肝细胞损伤时，激活Kupffer细胞、窦内皮细胞、血小板以及损伤的肝细胞等分泌多种细胞因子和某些化学介质共同作用于肝星形细胞，使肝星医学全.在线www.med126.com形细胞激活并转化为肌成纤维细胞

(myofibroblast，MF)，激活的肝星形细胞通过自分泌和旁分泌，促进肝星形细胞增殖，合成大量细胞外基质并在肝内沉积，导致肝纤维化。有关肝星形细胞激活的确切机制尚不清楚，目前认为，可能与细胞因子和氧化应激等多种因素有关(图16—1)。

许多细胞因子通过旁分泌形式介导细胞—细胞相互作用或通过自分泌形式作用于自身。业已证实，转化生长因子—β(transforming gowth factor β，TGF—β)和血小板源生长因子(platelet—derived g医学招聘网rowth factor，PDGF)是参与肝纤维化形成的重要细胞因子。

大量的基础与临床研究证明，TGF—β与肝纤维化的形成关系密切，在众多的细胞因子中，TGF—β对肝纤维化的发生发展的作用最为重要。其作用可归纳为以下几方面：①可使肝星状细胞活化、增殖，并分泌I、Ⅲ、Ⅳ型胶原、透明质酸、纤维连结蛋白和层粘蛋白。活化的肝星状细胞又可分泌大量的TGF—β，这种自分泌的正反馈机制，可能是肝纤维化持续发展的原因之一；②促进淋巴细胞分泌肿瘤坏死因子(TNF)、转化生长因子α、成纤维细胞生长因子(FGF)、TGF—②、白介素—1和血小板源生长因子等细胞因子，从而对肝纤维化的形成起到级联放大的作用；③促进成纤维细胞和内皮细胞合成细胞外基质；④抑制金属蛋白酶的表达，刺激金属蛋白酶抑制因子的表达，使细胞外基质降解减少；⑤增强血小板源生长因子和细胞粘附受体的表达。

肝纤维化时血小板源生长因子主要来自血小板、单核细胞和肝脏中的Kupffer细胞、窦内皮细胞、肝星形细胞。正常肝细胞和肝星形细胞均不表达血小板源生长因子受体，当肝损伤或急、慢性炎症时，在转化生长因子、白介素—1等的刺激下，活化的肝星形细胞开始表达血小板源生长因子受体，故血小板源生长因子并非是肝纤维化的启动因子。它在肝纤维化中的作用可概括如下：①促进肝星形细胞分裂和增殖；②促进胶原合成和抑制胶原降解；③是中性粒细胞、巨噬细胞和肝星形细胞的趋化剂。

细胞外基质主要由胶原、非胶原糖蛋白、蛋白多糖三种成分构成，均为不溶性蛋白，分布在肝脏间质、肝细胞及血管的基底膜上。正常情况下，肝内细胞外基质的合成与降解处于动态平衡，肝纤维化时，出现平衡失调，在细胞外基质合成增多的同时，细胞外基质降解酶—基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的表达是降低的，而组织金属蛋白酶抑制物(tissue Inhibitors of metalloproteinase, TIMPs)的表达却是增加的，从而造成细胞外基质大量沉积。肝纤维化早期，胶原沉积在Disse间隙内皮下，使内皮细胞间的“窗”的数目减少、间隙变小甚至完全消失，正常血窦似乎有了一层基底膜，致使肝窦毛细血管化，这是肝纤维化的分子病理学基础。正常情况下，肝细胞可直接与肝血窦接触，一旦形成肝窦毛细血管化，便妨碍肝细胞与血窦间营养物质的交换，致使肝细胞发生缺血、缺氧、变性坏死，功能障碍。同时这种肝内增生的基膜结构紊乱，造成了肝细胞索和周围结缔组织结构的改建与破坏，最终形成门脉高压及肝硬化。