四、代谢酶基因与肿瘤
化学致癌物大多数为间接致癌物，它进入机体后需经代谢酶(metabolizing enzymes，MEs)的活化才具有致癌性。参与体内化学致癌物代谢的酶主要包括I相和Ⅱ相代谢酶。代谢酶由代谢酶基因控制，它的改变常与肿瘤发生有关。
(一)代谢酶
1. I相代谢酶 主要指细胞色素P450(cytochromeP450，CYP450)酶系统，CYP450含量在肝脏最多。CYP450能催化外源性致癌物、药物、毒物、抗氧化剂以及某些内源性的甾醇、脂肪酸、类花生四烯酸等的代谢。CYP450对底物的作用方式有氧化、过氧化、环氧化、脱烷基化、羟化、还原、结合及水解等多种类型。对致癌物来说，CYP450的功能具有双重性：即有些致癌物经其代谢后活化具有致癌性，有些www.med126.com/shouyi/致癌物经其代谢后解毒而排出体外。
2．Ⅱ相代谢酶 主要参与体内对致癌物的解毒过程，包括环氧化物水解酶、谷胱甘肽转硫酶(GSTs)，N-乙酰基转移酶、UDP—葡萄糖醛酸转移酶等。进人体内的致癌物经上述酶作用后解毒排出体外。
(二)代谢酶基因多态性与肿瘤易感性
参与化学致痛物代谢的许多酶类的基因存在遗传多态性，代谢酶基因的多态性决定肿瘤遗传易感性，在不同种族人群中多态性存在明显差异，因此化学致癌物代谢酶基因多态性与肿瘤易感性的相关性研究受到重视。
1.I相代谢酶基因多态性与肿瘤易感性 如细胞色素P4501A1(CYP1A1)具有芳香烃羟化酶的活性，代谢活化多环芳香烃类化学致癌剂。CYP1A1基因位于15q22，它有四个多态位点：Msp I、Ile-Val、AA、外显子7的4887位核苷酸多态性，CYP1A1基因Msp I和Ile-Val多态性与肺鳞状细胞癌危险性相关，具有纯合子基因型的个体患肺鳞癌的危险性是其他基因型个体的7.3倍；如低剂量吸烟患肺鳞癌的危险性更高，这种相关性存在日本、中www.med126.com/zhuyuan/国、朝鲜人群中。
2．Ⅱ相代谢酶基因多态性与肿瘤易感性 如谷胱甘肽转硫酶(GSTs)催化还原型谷胱甘肽(GSH)与亲电子物质间的结合反应，使后者不能与DNA结合，起到Ⅱ相代谢酶的解毒功能。GSTs有α(GSTA)、μ(GSTM)、π(GSTP)和θ(GSTT)四类。GSTM1的表达缺失特别纯合子基因缺失能增加肺癌、膀胱癌、结肠癌、头颈部肿瘤等危险性，而GSTM1杂合于能抑制皮肤基底细胞痛(BCC)的发生。
