三、肿瘤转移多步骤过程
肿瘤细胞侵袭和转移是多步骤、涉及多因素、多基因参与和较漫长的发展过程，是肿瘤细胞本身生物学特性、宿主细胞及细胞外基质等相互作用的结果，而肿瘤细胞的生物学特性是启动侵袭转移的主要因素。肿瘤细胞转移步骤如图12-3所示：
1、新生血管生成 细胞癌变形成肿瘤后，肿瘤细胞逐渐分裂增生，起初靠弥散获取营养；当肿瘤体积超过2mm3时即有新生血管生成，此时肿瘤细胞合成和分泌不同的生血管物质(如血管生成素、VEGF、FGF、HGF等)，并减少血管新生抑制物(TIMPs)的表达，以便在肿瘤组织内建立毛细血管网，为肿瘤进一步增殖及侵袭转移准备条件。
2、肿瘤细胞从原位脱离 肿瘤细胞表面电荷密度增大，使肿瘤细胞间相互排斥力增大；肿瘤细胞内钙含量降低及肿瘤细胞间连接结构(如桥粒和缝隙连接)数量减少，粘附力降低；肿瘤细胞表面的粘附分子减少(如整合素α5β1、E—钙粘素表达减少)，一些肿瘤细胞运动性或游走性增加，肿瘤细胞从原位分离脱落。
3．肿瘤www.med126.com细胞向周围组织侵袭 肿瘤细胞可产生多种水解酶(MMPs、PA、纤溶酶、组织蛋白酶)、糖苷酶等，降解细胞外基质；肿瘤细胞本身伪足样运动及刺激肿瘤细胞运动因子(如AMF、HGF等)增加；趋化因子(LN、IL-8等)增加，都能促进肿瘤细胞向四周游走而发生侵袭。
4．肿瘤细胞侵入血管或淋巴管 肿瘤细胞向周围组织侵袭，在粘附分子(如整合素α2β1)介导下与胶原蛋白、LN等配体相互作用，与细胞外基质及血管基底膜发生粘附，并释放蛋白水解酶降解细胞外基质和基底膜；肿瘤细胞与血管内皮细胞发生粘附，引起内皮细胞收缩和损伤，通过肿瘤细胞本身运动穿过内皮细胞进入血管或淋巴管。
5．肿瘤细胞在血中滞留 肿瘤细胞进入血液循环后，由于肿瘤细胞的变形能力差不能顺利通过循环系统；肿瘤细胞通过粘附分子与宿主淋巴细胞、单核巨噬细胞、自然杀伤细胞及补体等粘附，容易被宿主的免疫细胞所清除；细胞因子激活的内皮细胞产生一氧化氮能非特异性杀伤肿瘤细胞，因此多数肿瘤细胞将死亡，极少数活力高逃避机体免疫攻击而且有高转移能力的肿瘤细胞存活下来。它们可通过自身粘附或与血管内皮细胞粘附，也可与血小板发生粘附形成肿瘤细胞血小板聚集体(肿瘤细胞可产生凝血酶)。这可稳定血管内肿瘤细胞的停留、刺激肿瘤细胞增生，同时引起内皮细胞收缩使肿瘤细胞易于移至血管外。
6．肿瘤细胞与易位器官血管内皮细www.med126.com/wsj/胞粘附和穿出管壁 肿瘤细胞转移具有器官特异性与不同器官内皮细胞上所表达的粘附分子不同有关，如VCAM—1在肺血管内皮细胞上表达非常丰富，所以表达整合素α4β1的皮肤黑色素瘤和一些淋巴瘤易转移至肺；E—选择素主要分布在肝脏，因此表达Slex寡糖的胃癌、结肠癌等易转移到肝。转移性肿瘤细胞在易位器官穿出血管壁进入基质并在其中运动，其机制与肿瘤细胞侵人血管过程相似。
7、肿瘤转移灶的形成和生长 转移肿瘤细胞侵入继发脏器基质，与继发脏器细胞接触，通过自分泌、旁分泌或内分泌作用，使转移瘤灶的肿瘤细胞增殖，当转移瘤灶体积超过2mm3时即有新生血管生成，转移灶肿瘤细胞继续生长后也可通过脱落、侵袭、进入循环系统又形成新的转移瘤灶，如此反复发生，转移灶数目逐渐增多。
