2012年度医学高级主任医师职称普通内科晋升高级职称辅导资料(二)
【结核病的化学治疗】
（一)化学治疗的原则
肺结核化学治疗的原则是早期、规律、全程、适量、联合。整个治疗方案分强化和巩固两个阶段。
1．早期 对所有检出和确诊患者均应立即给予化学治疗。早期化学治疗有利于迅速发挥早期杀菌作用，促使病变吸收和减少传染性。
2．规律 严格遵照医嘱要求规律用药，不漏服，不停药，以避免耐药性的产生。
3．全程 保证完成规定的治疗期是提高治愈率和减少复发率的重要措施。
4．适量 严格遵照适当的药物剂量用药，医学全在线搜集整,理www.med126.com药物剂量过低不能达到有效的血浓度，影响疗效和易产生耐药性，剂量过大易发生药物毒副反应。
5．联合 联合用药系指同时采用多种抗结核药物治疗，可提高疗效，同时通过交叉杀菌作用减少或防止耐药性的产生。
（二)化学治疗的主要作用
1．杀菌作用 迅速地杀死病灶中大量繁殖的结核分枝杆菌使患者由传染性转为非传染性，减轻组织破坏，缩短治疗时间，可早日恢复工作，临床上表现为痰菌迅速阴转。
2．防止耐药菌产生 防止获得性耐药变异菌的出现是保证治疗成功的重要措施，耐药变异菌的发生不仅会造成治疗失败和复发，www.med126.com而且会造成耐药菌的传播。
3．灭菌 彻底杀灭结核病变中半静止或代谢缓慢的结核分枝杆菌是化学治疗的最终目的。使完成规定疗程治疗后无复发或复发率很低。
（三)化学治疗的生物学机制
1．药物对不同代谢状态和不同部位的结核分枝杆菌群的作用 结核分枝杆菌根据其代谢状态分为A、B、C、D4群。A菌群：快速繁殖，大量的A菌群多位于巨噬细胞外和肺空洞干酪液化部分，占结核分枝杆菌群的绝大部分。由于细菌数量大，易产生耐药变异菌。B菌群：处于半静止状态，多位于巨噬细胞内酸性环境中和空洞壁坏死组织中。C菌群：处于半静止状态，可有突然间歇性短暂的生长繁殖，许多生物学特点尚不十分清楚。D菌群：处于休眠状态，不繁殖，数量很少。抗结核药物对不同菌群的作用各异。抗结核药物对A菌群作用强弱依次为异烟肼》链霉素＞利福平＞乙胺丁醇；对B菌群依次为吡嗪酰胺》利福平＞异烟肼；对C菌群依次为利福平》异烟肼。随着药物治疗作用的发挥和病变变化，各菌群之间也互相变化。通常大多数结核药物可以作用于A菌群，异烟肼和利福平具有早期杀菌作用，即在治疗的48小时内迅速的杀菌作用，使菌群数量明显减少，传染性减少或消失，痰菌阴转。www.med126.com这显然对防止获得性耐药的产生有重要作用。B和C菌群由于处于半静止状态，抗结核药物的作用相对较差，有“顽固菌”之称。杀灭B和C菌群可以防止复发。抗结核药物对D菌群无作用。
2．耐药性 耐药性是基因突变引起的药物对突变菌的效力降低。治疗过程中如单用一种敏感药，菌群中大量敏感菌被杀死，但少量的自然耐药变异菌仍存活，并不断繁殖，最后逐渐完全替代敏感菌而成为优势菌群。结核病变中结核菌群数量愈大，则存在的自然耐药变异菌也愈多。现代化学治疗多采用联合用药，通过交叉杀菌作用防止耐药性产生。联合用药后中断治疗或不规律用药仍可产生耐药性。其产生机制是各种药物开始早期杀菌作用速度的差异，某些菌群只有一种药物起灭菌作用，而在菌群再生长期间和菌群延缓生长期药物抑菌浓度存在差异所造成的结果。因此，强调在联合用药的条件下，也不能中断治疗，短程疗法最好应用全程督导化疗。
3．间歇化学治疗 间歇化学治疗的主要理论基础是结核分枝杆菌的延缓生长期。结核分枝杆菌接触不同的抗结核药物后产生不同时间的延缓生长期。如接触异烟肼和利福平24小时后分别可有6-9日和2-3日的延缓生长期。药物使结核分枝杆菌产生延缓生长期，就有间歇用药的可能性，而氨硫脲没有延缓生长期，就不适于间歇应用。
4．顿服 抗结核药物血中高峰浓度的杀菌作用要优于经常性维持较低药物浓度水平的情况。每日剂量一次顿服要比一日2次或3次分服所产生的高峰血浓度高3倍左右。临床研究已经证实顿服的效果优于分次口服。
（四)常用抗结核病药物
1．异烟肼（isoniazid,INH,H) 异烟阱问世已50余年，但迄今仍然是单一抗结核；药物中杀菌力，特别是早期杀菌力最强者。INH对巨噬细胞内外的结核分枝杆菌均具有杀菌作用。最低抑菌浓度为0.025-0.05µg/ml。口服后迅速吸收，血中药物浓度可达最、低抑菌浓度的20-100余倍。脑脊液中药物浓度也很高。用药后经乙酞化而灭活，乙酞化的速度决定于遗传因素。医学全在,线www.med126.com成人剂量每日300mg，顿服；儿童为每日5-1Omg/kg，最大剂（量每日不超过300mg。结核性脑膜炎和血行播散型肺结核的用药剂量可加大，儿童20-30mg/kg，成人1O-2Omg/kg。偶可发生药物性肝炎，肝功能异常者慎用，需注意观察。如果发生周围神经炎可服用维生素B6（吡哆醇)。
2．利福平（rifampicin, RFP, R) 最低抑菌浓度为0.06-0.25µg/ml，对巨噬细胞内外的结核分枝杆菌均有快速杀菌作用，特别是对C菌群有独特的杀灭菌作用。INH与RFP联用可显著缩短疗程。口服1-2小时后达血高峰浓度，半衰期为3-8小时，有效血浓度可持续6-12小时，药量加大持续时间更长。口服后药物集中在肝脏，主要经胆汁排泄，胆汁药物浓度可达200µg/ml。未经变化的药物可再经肠吸收，形成肠肝循环，能保持较长时间的高峰血浓度，故推荐早晨空腹或早饭前半小时服用。利福平及其代谢物为橘红色，服后大小便、眼泪等为橘红色。成人剂量为每日8-1Omg/kg，体重在5Okg及以下者为45Omg,50kg以上者为60Omg，顿服。儿童每日10-20mg/kg。间歇用药为600-9OOmg，每周2次或3次。用药后如出现一过性转氨酶上升可继续用药，加保肝治疗观察，如出现黄疸应立即停药。流感样症状、皮肤综合征、血小板减少多在间歇疗法出现。妊娠3个月以内者忌用，超过3个月者要慎用。其他利福霉素类药物有利福喷丁（rifapentine, RFT)，该药血清峰浓度（Cmax)和半衰期分别为10-30µg/ml和12-15小时。RFT的最低抑菌浓度为0．015-0．06µg/ml，比RFP低很多。上述特点说明RFT适于间歇使用。使用剂量为450mg-600mg，每周2次。RFT与RFP之间完全交叉耐药。
3．吡嗪酰胺（pyrazinamide, PZA, Z) 吡嗪酰胺具有独特的杀灭菌作用，主要是杀灭巨噬细胞内酸性环境中的B菌群。在6个月标准短程化疗中，PZA与INH和RFP联合用药是第三个不可缺的重要药物。对于新发现初治涂阳患者PZA仅在头两个月使用，www.med126.com因为使用2个月的效果与使用4个月和6个月的效果相似。成人用药为1.5g/d，每周3次用药为1.5-2.0g/d，儿童每日为30-40mg/kg。常见不良反应为高尿酸血症、肝损害、食欲不振、关节痛和恶心。
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4．乙胺丁醇（ethambutol,EMB,E) 乙胺丁醇对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度为0.95-7.5µg/ml，口服易吸收，成人剂量为0.75-1.0g/d ，每周3次用药为1．0-1.25g/d。不良反应为视神经炎，应在治疗前测定视力与视野，治疗中密切观察，提醒患者发现视力异常应及时就医。鉴于儿童无症状判断能力，故不用。
5．链霉素（streptomycin,SM,S) 链霉素对巨噬细胞外碱性环境中的结核分枝杆菌有杀菌作用。肌内注射，每日量为0．75g，每周5次；间歇用药每次为0.75-1.0g，每周2-3次。不良反应主要为耳毒性、前庭功能损害和肾毒性等，严格掌握使用剂量，儿童、老人、孕妇、听力障碍和肾功能不良等要慎用或不用。常用抗结核药物的用法用量及主要不良反应总结见表2-5-1。
（五)统一标准化学治疗方案
为充分发挥化学治疗在结核病防治工作中的作用，便于大面积开展化学治疗，解决滥用抗结核药物、化疗方案不合理和混乱造成的治疗效果差、费用高、治疗期过短或过长、药物供应和资源浪费等实际问题，在全面考虑到化疗方案的疗效、不良反应、治疗费用、患者接受性和药源供应等条件下，且经国内外严格对照研究证实的化疗方案，可供选择作为统一标准方案。医学.全在线www.med126.com实践证实，严格执行统一标准方案确能达到预期效果，符合投人效益的原则。
1．初治涂阳肺结核治疗方案含初治涂阴有空洞形成或粟粒型肺结核。
（1)每日用药方案：①强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，顿服，2个月。②巩固期：异烟肼、利福平，顿服，4个月。简写为：2HRZE/4HR。
（2)间歇用药方案：①强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，隔日一次或每周3次，2个月。②巩固期：异烟肼、利福平，隔日一次或每周3次，4个月。简写为：2H3R3Z3E3／4H3R3。
2．复治涂阳肺结核治疗方案
（1)每日用药方案：①强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇，每日一次，2个月。②巩固期：异烟肼、利福平和乙胺丁醇，每日一次，4-6个月。巩固期治疗4个月时，痰菌未阴转，可继续延长治疗期2个月。简写为：2HRZSE /4-6HRE。
（2)间歇用药方案：①强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇，隔日一次或每周3次，2个月。②巩固期：异烟肼、利福平和乙胺丁醇，隔日一次或每周3次，6个月。简写为：2H3R3Z3S3E3/6H3R3E3。
3．初治涂阴肺结核治疗方案
（1)每日用药方案：①强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，每日一次，2个月。②巩固期：异烟肼、利福平，每日一次，4个月。简写为：2HRZ/4HR。
（2)间歇用药方案：①强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，隔日一次或每周3次，2个月。②巩固期：异烟肼、利福平，隔日一次或每周3次，4个月。简写为：2H3R3Z3/4H3R3。
上述间歇方案为我国结核病规划所采用，但必须采用全程督导化疗管理，以保证患者不间断地规律用药。
（六)耐药肺结核
耐药结核病，特别是耐多药结核病（multidrug resistant tuberculosis, MDR- T：至少耐异烟肼和利福平，和当今出现的超级耐多药结核病（extensive drug resistarit or extreme drug resistant XDR-TB)。除耐异烟肼和利福平外，还耐二线抗结核药物，对全球结核病控制构成严峻的挑战。世界卫生组织估算全球MDR-TB约有100万例。其治愈率低，死亡率高特别是发生在HIV感染的病例，治疗昂贵，传染危害大。我国为耐多药结核病高发国家之一，初始耐药率为18.6%，获得性耐药率为46.5%，初始耐多药率和获得性耐多药率分别为7.6％和17.1％。
制定MDR-TB 治疗方案应注意：详细了解患者用药史，尽量用药敏试验结果指导治疗，治疗方案至少含4种可能的敏感药物。医学.全在线www.med126.com药物至少每周使用6天。吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹诺酮应每天用药，二线药物根据患者耐受性也可每天一次用药或分次服用；药物剂量依体重决定；氨基糖苷类或卷曲霉素注射剂类药物至少使用六个月；治疗期在痰涂片和培养阴转后至少治疗18个月，有广泛病变的应延长至24个月；吡嗪酰胺可考虑全程使用。
MDR-TB治疗药物的选择见表2-5-2，第1组药为一线抗结核药，依据药敏试验和用药史选择使用。第2组药为注射剂，如菌株敏感链霉素为首选，次选为卡那霉素和阿米卡星，两者效果相似并存在百分之百的交叉耐药；如对链霉素和卡那霉素耐药，应选择卷曲霉素。卷曲霉素和紫霉素效果相似并有高的交叉耐药。第3组为氟喹诺酮类药，菌株敏感按效果从高到低选择是莫西沙星=加替沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星=环丙沙星。第4组为口服抑菌二线抗结核药，首选为乙硫异烟胺／丙硫异烟胺，该药疗效确定且价廉，应用从小剂量250mg开始，3-5天后加大至足量。PAS也应考虑为首选，只是价格贵些。环丝氨酸国内使用较少。氨硫脲副反应较多，因而使用受到限制。医学.全在线www.med126.com第5组药物，疗效不确定，只有当l-4组药物无法制定合理方案时，方可考虑。
MDR-TB治疗方案通常含2个阶段：强化期（注射剂使用)和继续期（注射剂停用), 治疗方案采用标准代码，例如6Z-Km（Cm)-Ofx-Eto-Cs/12Z-Ofx-Eto-Cs，初始强化期含5种药，治疗6个月，注射剂停用后，口服药持续至少12个月，总疗期18个月。注射剂为卡那霉素（Km)，也可选择卷曲霉素（Cm)。
预防耐药结核的发生最佳策略是加强实施DOTS策略，使初治涂阳患者在良好管理下达到高治愈率。另一方面加强对MDR-TB的及时发现和给予合理治疗以阻止其传播。
