作者：钟可芬

【本文摘要】

　　对于中国药政管理部门而言，这意味着区别于化学药物注册的中药注册管理模式正式成型了。而对于中国中药产业而言，则意味着研发有了明确的导向。

叶祖光 中国中医科学院研究员 中药复方新药开发国家工程研究中心教授

　　莫国强 广药集团广州陈李济药厂副厂长

　　丁建弥 上海和黄药业有限公司研发总监

　　主治为证候的复方制剂，其实是按照中医“辨证施治”的特点设置的。

　　长期以来，在治疗学上，中医是按证来治疗的，辨证论治。以前我们的注册管理，非要把西医上的病放到中药上来，才能获批。例如中医里叫肾虚或心肾不交，西医里边可以对应很多疾病，例如高血压，这样一来像六味地黄丸这样的经典药，非要对应一个什么高血压，才能获批。不从证的方面寻求出路，中药永远体现不了中医药的特点。在这样的理念下，以证作为中药注册的一个切入点，中医药才能发展。

　　2008年1月7日对于中医药业界来说，注定是一个众望所归的日子。

　　这一天，国家食品药品监督管理局正式颁布了《中药注册管理补充规定》。第二天，1月8日，SFDA召开新闻发布会，向国内外宣布，中国的中药注册有了独立的法规。

　对于中国药政管理部门而言，这意味着区别于化学药物注册的中药注册管理模式正式成型了。而对于中国中药产业而言，则意味着研发有了明确的导向。在记者的采访中，一位中医药资深专家和两位知名中药企业的研发负责人各自谈了他们对于这件事情和这个法规的看法。

　　记者：您对《中药注册补充管理规定》的出台有什么看法？补充规定对行业的影响主要体现在哪些方面？

　　叶祖光：按照以前的药品注册管理办法，中药要像化学药那样不加区分地做临床前动物实验、药效动力学模型，要做四期临床试验才能获准上市。这种注册管理显然不符合中药的特点，来源于古典经典名方的中药应用了几百年甚至上千年，临床疗效何须再经过证明？对于传统草药，欧盟在2004年颁布了《欧盟传统草药法案》，简化了传统草药的注册，日本的药政部门对来源于《伤寒论》中2100多个方子的药物上市申请，允许本国制药企业经备案就可以上市，而中国却一直缺乏一个具有特色的中药注册法规。所以，《中药注册管理补充规定》的出台具有非常重大而深远的意义，它摈弃了以前机械的套用西药注册管理的路子，符合中医药的特点，减少了注册的时间和费用，也将带动中药产业对经典名方的再开发潮流。

　　莫国强：补充规定的出台，对于中药企业而言，无论是做新药还是做仿制药，中药注册门槛更高了，这对大的企业、品牌企业其实是一种保护。对于大企业来说，由于很有竞争力的新药很难再出来，所以能够促使他们更好地发挥自身在产品结构、剂型、市场上的优势，在自己的优势领域向纵深发展。对于想仿制的企业来说，仿制的标准提高了，一方面它拿不到被仿厂家的工艺参数很难申报；另一方面，补充规定有要求，如果不能确定工艺参数与被仿厂家保持一致，还要做至少100例的临床对照，仿制的成本提高了。这对整个中药行业的研发和发展都是有利的。

根据补充规定，我们将会对现有的产品结构进行梳理，更加注重对经典名方的二次开发。但是，补充规定也有很多地方存在欠缺：一是作为“纲领性、方向性”的文件，总的来说尚存某些待界定明晰之处，实际操作起来有一定的难度。建议再出台一个实施细则或者补充说明之类的文件。二是审评专家的权力比较大，企业报批的难度不可预计。那么，专家的选择就很重要，专业水平、人品口碑和地域范围都要有所考虑，建议扩大专家队伍，地方上的专家也要吸收一些。

　　丁建弥：补充规定的出台比较符合中药界的想法，中药注册要符合中医药理论和特点，感觉到这是一大进步。总的来讲，中药注册管理体现了民族医药的特殊性。按照以前的注册管理规定，就是在化学药物注册的基础上，增加一些中药特色。但现在强调是在中医药理论指导下的注册，这是很有意义的。

　　作为企业来讲，针对补充规定，我们打算将原来的老产品理一下。上海和黄前身是上海中药一厂，有些不错的老品种，现在虽然已经基本不做了，但还可以改进一下再申报。但我们大部分的精力还是放在新药五类上，就是按照植物药来做，筛选有效部位和有效成分，做单体的药比较多。

　　记者：补充规定将中药复方制剂分为三类，增加了来源于古代经典名方的复方制剂和主治为证候的复方制剂类别。增加来源于古代经典名方的复方制剂，对经典名方的“二次开发”有推动作用，但是亦有企业认为，在这方面现在能开发的基本都开发了，主治为证候的新药开发难度又很大，应该多鼓励企业开发主治为病证结合的中药复方制剂，对此您有什么看法？

　　叶祖光：说来源于古代经典名方的制剂该开发的都开发了，按照企业的思维，可以这么说，但是谁都没有一个确切的依据。那么多的医书古籍，谁能说该开发的有多少，未能开发的有多少？

作为药品管理部门，SFDA制定政策不单是考虑市场，就像孤儿药一样，孤儿药是不赚钱的，但是几乎所有的国外药品管理部门都有孤儿药方面的法规。复方的第二类，主治为证候的复方制剂，其实是按照中医“辨证施治”的特点设置的。长期以来，在治疗学上，中医是按证来治疗的，辨证论治。以前我们的注册管理，非要把西医上的病放到中药上来，才能获批。例如中医里叫肾虚或心肾不交，西医里边可以对应很多疾病，例如高血压，这样一来像六味地黄丸这样的经典药，非要对应一个什么高血压，才能获批。不从证的方面寻求出路，中药永远体现不了中医药的特点。在这样的理念下，以证作为中药注册的一个切入点，中医药才能发展。复方制剂的第三类就是现在很多中成药企业做的，这个路子并没有堵死，企业要怎么做还是可以怎么做去。

　　莫国强：其实按照复方制剂的分类，前面两种要开发都挺难的。一是鼓励企业申报来源于“古代经典名方的复方制剂”，但是这一类确实能开发的目前市场上基本已开发了，剩下没有开发的都是市场需求很少的，除了根据经典名方发现新的适应症，或者做剂型上的一些改进，好像还没有什么可以再开发的空间。二是“主治为证候的中药复方制剂”，补充规定的出发点是很好的，就是要恢复中医药的特色，发挥中医“辩证论治”的作用，但是开发这种新药难度确实很大，而且出来之后市场接受程度也不高：首先是这类新药虽然可以减免临床前动物实验，但是需要做药效学研究，设计药效学模型。中医里边一个证，例如脾虚，可以对应很多疾病，主治为证候的复方制剂临床试验方案怎么设计？临床试验中病种如何筛选？实际操作起来有很多不确定的地方，企业可能就不愿意做了，就看谁能第一个“吃螃蟹”。其次是，即使按照证候思维开发出一个新药，也就是一个处方药了，那也要考虑到临床推广的问题，一切用中医术语来描述，但西医院的医生不懂中医证候，产品怎么能打得开市场呢？还有就是由于病人不懂中医证候，所以这种处方药完全没有转为OTC的可能，市场空间不大，企业就失去积极性了。

第三类为“主治为病证结合的中药复方制剂”。这个应该是企业比较关注且比较有市场前景的，应该鼓励企业研发申报。实际上，补充规定出来之前企业就已经在这方面做了很多工作。我们去年上市的“昆仙胶囊”就是按照这种思维开发出来的，是治疗类风湿性关节炎的新药，目前这个药还在广州、成都和西安等地做Ⅳ期临床，临床疗效比较好。

　　丁建弥：现在中药企业新产品开发通常有三个来源：一是对古有记载和流传秘方进行研究和改革，在传统的组方上做剂型的改进等；二是老医生的验方和医院制剂；三是筛选有效部位和有效成分，这就是植物药的模型了。第一类复方制剂的申报强调了其来源是古典的经典名方，还要求必须与传统工艺保持一致，这类其实没有多大意义，因为原来的方法不能动，能够开发的又已经开发了，能够做的剂型改进也都做了，像六味地黄丸，已经有企业做到软胶囊了，还要再开发的话很难。能够在经典名方里有所作为的，也就是把这些方子拿出来再做研究，开发治疗其他疾病，在效果上有所扩大。

　　第二类是主治为证候的复方制剂。还是强调来源和中医药临床理论，企业对注册的理解不一致，也比较难把握，今后注册该怎么做还不清楚。长期搞中药，就知道这么一个东西，作为一个药品，可以强调它的来源在哪里，它的理论基础是什么（中医药“辩证论治”)，但是它就是一个药，受益面要广，需要在市场上推广，现在中医院的年轻医生很多不懂中医证候，更别说西医院的医生，病人也只能说自己哪里不舒服，而不是说自己什么阳虚、气滞、血瘀，那么这种主治为证候的产品在市场上推广应用比较困难。

　　今后的趋势，临床上病证结合的制剂开发市场前景比较好。这种新药基础性比较好，临床方案比较容易设计，Ⅰ、Ⅱ期临床病种选择和临床观察都比较容易掌握，只要在治疗上的优势有所体现，出来后不论是在中医院还是西医院，都比较容易推广。

　记者：“主治为证候的中药复方制剂”要求做充分的临床研究，有企业提到临床方案设计的难题，这个问题按照补充规定的要求是如何解决的？

　　叶祖光：其实从证的角度切入，这件事情大家都感到该做，但实操性很差，原因有两个：一是中医的证在动物模型上存有争议，一直以来都没有很好的标准。如果让SFDA现在制定一个中药动物模型的标准，也是不科学的。二是临床的专家说了，肾虚的病太多了，六味地黄丸可以治疗那么多病，临床研究怎么做？病种如何筛选？出来的生物差异性也太大了。那么现在补充规定有两个解决途径：一个是，按照证候来开发的复方制剂，有动物模型且被认可的，可以做动物实验，没有动物模型或者有也不被认可的，不需要做动物实验直接进入临床试验。第二个是，在药效学和质量可控的基础上，主治为证候的新药进入临床，临床方案如何设计的问题，就是坚持“三种疾病、两个系统”的原则，比如治疗肾阳虚的药，可以选择其对应的三种疾病，在妇科、心血管两个不同的系统进行临床试验。这样，让“辨证论治”的中药有一个出路。

　　但是这样一来，临床工作科学性强了，技术性也强了，也复杂多了，费用也高多了，企业可能会不大愿意投入，而且中成药企业也会说，现在中成药有60％在西医院使用，中医院使用汤剂多，如果写成证，西医大夫就看不懂，影响到市场推广。但这是企业的事情，SFDA在政策制定上是综合考虑的，增加了主治为证的中药的出路，这是完全必要的。对于大多数企业来说，病证结合的路子没有堵死，大可以继续走这条路子。但是有责任、具备长远打算的企业会投入到开发证这一块来，出来一个新药，就可“千古流芳”。

　　记者：国家药监局表示将协同中医药管理局制定一个古代经典名方目录，那么您是否赞同制定目录的做法，目录出台的意义体现在哪些方面？

叶祖光：从监管部门的角度，要看得更宏观更长远，需要制定一个古代经典名方目录，让一批专家去挑选，包括已经开发的，也包括那些未开发的。这样有助于我们挖掘古典经典名方，有助于引导产业的研发。

　　莫国强：补充规定上提到SFDA会协同中医药管理局一起来制定一个古代经典名方的目录，对于这个事情目前业内还是比较关注的，但是我有几个疑问：第一，前面我谈到古代经典名方企业能开发的都已经开发了，剩下的都是市场需求很小的。制定这个目录的实际指导意义不大。第二，对于医籍的界定也不清晰，清代以前的医籍，是指中医药著名的广为流传的古书呢，还是国家级的医书？地方级别的医书算不算？像陈李济、同仁堂这样的百年老店的处方算不算？第三，如果要制定目录，那目录怎么制定？是组织专家进行制定，还是由企业自己申报？我认为要两者结合。

　　丁建弥：经典名方目录的制定有两个作用：一是企业按照目录的记载原模原样去做，有来源，有配方，传统工艺，企业这样去注册，产品就出来了，能够带动经典名方的开发。二是根据处方来源，允许企业做处方上的改进，剂量上的改进，剂型上的改进，还可以扩大病种和适应症，只要病人需要，哪怕做出来不是中药了，只要来源上是以中医药为基础，那它就还是中药。从国家管理的角度来看，制定一个框架，让企业都按照这个框架来申报，这是对的。但是中国药典上经典名方也都有了，制定目录的实际意义也就不那么大了。而且企业还要考虑按照传统工艺开发产品的市场基础如何。实际上，上海和黄也有50多个膏丸散粉的品种，但我们已经不生产了，因为这类产品一来市场空间有限，二来那些老牌企业在这方面具备市场优势。


来源：医药经济报