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内科学授课教案-第六篇 血液系统疾病:第十章 淋巴瘤
来源:南方医科大学精品课程网 更新:2013/9/13 字体:

第十章 淋巴瘤

授课对象   临床医学专业

授课内容   第六篇 血液系统疾病  第十章淋巴瘤

授课时数   1.5学时

一、目的要求

(一)  详细讲解淋巴瘤的病理分型、临床分期、实验室检查、辅助检查及治疗

(二)  重点讲解淋巴瘤的诊断和鉴别诊断。

(三)  一般介绍淋巴瘤病因和发病机制。

二、教学重点

淋巴瘤的病理分型、临床分期、实验室检查、辅助检查及治疗

三、教学难点

淋巴瘤的病理分型

四、教学方法

(一)利用临床病例图像进行讲授

(二)利用图像及多媒体课件显示淋巴瘤病理和影像学检查

(三)利用图表讲授疾病诊断的临床思维过程

五、教具

多媒体课件、激光笔一支

六、教学内容和步骤及时间分配(60分钟)

淋巴瘤的病因及发病机制: 5

淋巴瘤的病理分型: 10

淋巴瘤的临床表现: 10

淋巴瘤的实验室检查:  10

淋巴瘤的诊断和鉴别诊断: 15

淋巴瘤的治疗:  10

七、板书提纲

  第十章 淋巴瘤

淋巴瘤(Lymphoma)是免疫系统的恶性肿瘤。淋巴瘤通常以实体瘤形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中,淋巴结、扁体、脾及骨髓是最易受到累及的部位。淋巴瘤如累及血液及骨髓时可形成淋巴细胞白血病
 发病情况:
  我国淋巴瘤的死亡率为1.5/10万,居恶性肿瘤死亡的第11~13位。城市的发病率高于农村。总发病率明显低于欧美各国及日本。发病年龄以20~40岁为多,约占50%左右。HD仅占淋巴瘤的8%~11%,与国外HD占25%显然不同。 

一 病因及发病机制:

(一)病毒感染
Burkitt淋巴瘤——Epstein-Barr(EB)病毒。
成人T细胞淋巴瘤/白血病——人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒(HTLV-1)。
逆转录病毒HTLV-II——T细胞皮肤淋巴瘤—蕈样肉芽肿病的发病有关。
 (二)宿主免疫功能
遗传或获得性免疫缺陷患者伴发淋巴瘤者较正常人为多;
器官移植后长期应用免疫抑制剂而发生恶性肿瘤者,1/3为淋巴瘤。
干燥综合征患者中淋巴瘤发病数比一般人为高

二 病理和分类

组织病理学分类:
霍奇金病(Hodgkin discase,HD)
非霍奇金淋巴瘤(nonHodgkinlymphoma,NHL)
共同的临床表现是无痛性的淋巴结肿大,可伴发热、消瘦、盗汗及瘙痒等全身症状。晚期因全身组织器官受到侵润,可见到肝、脾大及各系统受浸润的临床表现,最后可出现恶病质。
(一)霍奇金病 以在多形性、炎症浸润性背景上找到R-S细胞为特征,伴有毛细血管增生和不同程度纤维化。目前较普遍采用1965年Rye会议的分类方法(附表1)。

(二)非霍奇金淋巴瘤 1982年美国国立癌症研究所制订了一个国际工作分类(IWF)

当前NHL的分类是以IWF为基础,再加以免疫分类,如“弥漫型大细胞淋巴瘤,B细胞性”。如应用新技术,发现符合新的淋巴瘤类型,则直接给予诊断,如诊断为“外套细胞淋巴瘤”。 
   新的淋巴瘤类型:
国际工作分类未列入的新的淋巴瘤类型:
   (1)边缘带淋巴瘤(marginal zonelymphoma):边缘带系指淋巴滤泡及滤泡外套(mantle)之间的地带,从此部位发生的边缘带淋巴瘤系B细胞来源,CD5+,表达bcl-2。临床经过较缓慢,属于“惰性淋巴瘤”的范畴。
  本型从淋巴结发生者,由于其细胞形态类似单核细胞,亦称为“单核细胞样B细胞淋巴瘤(monocytoidB-cell lymphoma)结外淋巴组织发生的边缘带淋巴瘤,亦被称为”“粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤”(mucosa-associatedlymphoid tissue lymphoma,MALT lymphoma)。
   (2)皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneousT-cell lymphoma):常见者为蕈样肉芽肿病(mycosisfungoides),侵及未梢血液者称为Sezary综合征,临床经过缓慢,属惰性淋巴瘤类型。增生的细胞为成熟的辅助性T细胞,呈CD3+、CD4+、CD8-
   (3)外套细胞淋巴瘤(mantle celllymphoma):曾被称为外套带淋巴瘤(mantle zonelymphoma)或中间淋巴细胞淋巴瘤(intermediatecell lymphocytic lymphoma)。系来自滤泡外套的B细胞(CD5+细胞),常有t(11;4)。临床上,本型发展稍迅速,中位存活期2~3年,应属于侵袭性淋巴瘤范畴,化疗完全缓解率较低。
   (4)间变性大细胞型淋巴瘤(anaplasticlarge cell lymphoma):亦称Ki-l淋巴瘤。细胞形态特殊,类似R-S细胞,有时可与霍奇金病混淆。细胞呈CD30+,亦即Ki-l(+),常有t(2;5)染色体异常,临床常有皮肤侵犯,伴或不伴淋巴结及其它结外部位病变。免疫表型可为T细胞型或N细胞型。临床发展迅速,治疗同大细胞型淋巴瘤。
   (5)成人T细胞白血病/淋巴瘤:这是周围性T细胞淋巴瘤的一个特殊类型,已知与HTLV-I病毒感染有关,具有地区流行性,主要见于日本及加勒比海地区,肿瘤或白血病细胞具有特殊形态。临床常有皮肤、肺及中枢神经系统受累,伴血钙升高,通常伴有免疫缺陷。预后恶劣,本型在我国很少见。

三 临床分期和分组

AnnArbor临床分期方案现主要用于HD,NHL也参照使用。
 I 病变仅限于一个淋巴结区(I)或单个结外器官局限受累(IE)。
 II 病变累及横膈同侧二个或更多的淋巴结区(II),或病变局限侵犯淋巴结以外器官以横膈同侧一个以上淋巴区(IIE)。
 III 横膈上下均有淋巴结变(III),可伴脾累及(IIIS),结外器官局限受累(IIIE),或脾与局限性结外器官受累(IIISE)。
 IV 一个或多个结外器官受到广泛性或播散性侵犯,伴或不伴淋巴结肿大。如肝或骨髓受累,即使局限性也属IV期。
各期按全身症状有无分为A、B两组。无症状者为A,有症状者为B。全身症状包括三个方面:
① 发热38℃以上,连续三天以上,且无感染原因;
② 6个月内体重减轻10%以上;
③ 盗汗,即入睡后出汗。

四 临床表现

(一)霍奇金病
多见于青年,儿童少见。
首见症状常是无痛性的颈部或锁骨上的淋巴结肿大(占60%~80%),左多于右,其次为腋下淋巴结肿大。肿大的淋巴结可以活动,也可互相粘连,融合成块,触诊有软骨样感觉。
少数患者仅有深部淋巴结肿大。可压迫邻近器官,引起相应压迫症状,肺不张及上腔静脉压迫综合征、肾盂积水、脊髓压迫症等。
另有一些HD患者(30%~50%)以原因不明的持续或周期性发热为主要起病症状。发热后部分患者有盗汗、疲乏及消瘦等全身症状。
周期性发热(Pel-Ebstein热)约见于1/6患者。
部分患者可有局部及全身皮肤瘙痒,多为年轻患者,特别是女性。全身瘙痒可为HD的惟一全身症状。
饮酒后引起淋巴结疼痛,这是HD特有的。
体检脾大者并不常见,约10%左右,肝实质受侵引起肿大和肝区压痛,少数有黄疸
HD尚可侵犯各系统或器官:如肺实质浸润、胸腔积液、骨痛、腰椎或胸椎破坏,以及脊髓压迫症等。带状疱疹好发于HD,约占5%~16%。
(二)非霍奇金淋巴瘤
见于各年龄组,但随年龄增长而发病增多。男较女为多。
大多以无痛性颈和锁骨上淋巴结肿大为首发表现,但较HD为少。易侵犯纵隔。
肿大的淋巴结也可引起相应压迫症状。发热、消瘦、盗汗等全身症状仅见于晚期或病变www.med126.com/shiti/较弥散者。
全身瘙痒很少见。除淋巴细胞分化良好型外,NHL一般发展迅速,易发生远处播散。
咽淋巴环病变通常占恶性淋巴瘤的10%-15%,发生部位最多在软腭、扁桃体,其次为鼻腔及鼻窦,临床有吞咽困难、鼻塞、鼻出血及颌下淋巴结大。
NHL较HD更有结外侵犯倾向。结外累及以胃肠道、骨髓及中枢神经系统为多。
NHL累及胃肠道部位以小肠为多,其中半数以上为回肠,其次为胃,结肠很少受累。临床表现有腹痛腹泻和腹部包块,症状可类似消化性溃疡肠结核或脂肪泻等,因肠梗阻或大量出血施行手术而确诊。
肝经活体组织检查证实约1/4-1/2受累,脾大仅见于较后期病例。
www.med126.com/yaoshi/ 胸部以肺门及纵隔受累最多,半数有肺部浸润或(和)胸腔积液。
尸解中近1/3可有心包及心脏受侵。
中枢神经系统病变多在疾病进展期,以累及脑膜及脊髓为主。
骨髓累及者约1/3~2/3。
骨骼损害以胸椎及腰椎最常见,股骨、肋骨、骨盆及头颅骨次之。
皮肤表现较HD为常见,多为特异性损害,如肿块、皮下结节、浸润性斑块、溃疡等。
肾脏损害尸解有33.5%,但临床表现仅23%,主要为肾肿大、高血压、氮质血症及肾病综合征

五 实验室检查

(一)霍奇金病
  1. 血液 常有轻或中等贫血,偶伴抗人球蛋白试验阳性。少数白细胞轻度或明显增加,伴中性粒细胞增多。约1/5患者嗜酸性粒细胞升高。骨髓被广泛侵润或发生脾功能亢进时,可有全血细胞减少。
  2. 骨髓 大多为非特异性。如能找到R-S细胞(图1)对诊断有助。骨髓浸润大多由血源播散而来,骨髓穿刺涂片阳性率仅3%,但活检法可提高至9%~22%。
  3. 其他化验 疾病活动期有血沉增速,血清乳酸脱氢酶活力增高。乳酸脱氢酶升高提示预后不良。当血清碱性磷酸酶活力或血钙增加,提示骨骼累及。
(二)非霍奇金淋巴瘤
  1. 血液和骨髓 白细胞数多正常,伴有淋巴细胞绝对和相对增多。约20%NHL患者在晚期并发急性淋巴细胞白血病
  2. 其他 
可并发抗人球蛋白试验阳性的溶血性贫血
可有多克隆球蛋白增多,少数可出现单克隆IgG或IgM,以后者为多见。
染色体易位t(14;18)和t(8;14)是NHL最常见的染色体标志。还可应用PCR技术检测bcl-2或T细胞受体的基因重排。

(R-S细胞大小不一,约20цm~60цm,多数较大,形态极不规则。胞浆嗜双色性,核外形不规则,可呈“镜影”状,也可多叶或多核,偶有单核,核染质粗细不等,核仁可大达核的1/3。结节硬化型HD中R-S细胞由于变形、浆浓缩,两细胞核间似有空隙,称为腔隙型R-S细胞。)

六 诊断及鉴别诊断

(一)诊断:主要依据病理
(二)鉴别诊断:
淋巴瘤需与其他淋巴结肿大疾病相区别;
以发热为主要表现的淋巴瘤,需和结核病、败血症结缔组织病等鉴别;
结外淋巴瘤需和相应器官的其他恶性肿瘤相鉴别。
  (三)临床分期分组诊断:
为做好临床分期和分组的诊断,宜详细记录病史,确定有无全身症状存在;全面体检时应注意浅表淋巴结及肝、脾大情况,可结合放射性核素扫描、B超、CT、MRI等辅助检查确定淋巴瘤分布范围。
临床分期提供可靠依据时,有时需要剖腹探查,同时切除脾并作活检。

七 治疗

(一)霍奇金病 目前治疗HD的策略是化疗为主的放化疗综合治疗。
  放射治疗:
HD的IA及IIA用扩大淋巴结照射法。剂量为30~40Gy,3~4周为一疗程。
HD的B组症状、纵隔大肿块、属淋巴细胞消减型,分期III~IV者,均应以化疗为主,必要时再局部放疗。

(二)非霍杰金淋巴瘤 疗效决定于病理组织类型,而临床分期的重要性不如HD。
  1.低度恶性组 
  尽可能推迟化学治疗,定期密切观察。
  如有全身症状可单独给以苯丁酸氮芥(4~12mg,每日口服)或环磷酰胺(每日口服100mg)。
  如病情有进展或发生并发症者,可给COP或CHOP方案治疗。
  2.中、高度恶性组 
根据NHL跳跃性播散并有较多结外侵犯的特点,治疗策略应以化疗为主(附表6)。
中、高度恶性淋巴瘤者即使临床分期有I~II期也应化疗,仅在必要时补充局部照射。
高度恶性组的淋巴母细胞型及Burkitt淋巴瘤进展较快,如不积极治疗,几周或几个月内即会死亡。应采用强烈的化疗方案予以治疗。

(三)骨髓移植 
55岁以下,重要脏器功能正常的患者,如属中、高度恶性或缓解期短,难治易复发的淋巴瘤,可考虑全淋巴结放疗(即斗篷式合并倒Y式扩大照射)及大剂量联合化疗,结合异基因或自身骨髓移植,以期取得较长期缓解和无病存活期。
自身骨髓移植
自体外周血干细胞移植

(四)手术 
仅限于活体组织检查;
合并脾功能亢进者如有切脾指征,可行切脾术以提高血象,为以后化疗创造有利条件。

(五)生物治疗

1、干扰素: 有生长调节及抗增殖效应。对蕈样肉芽肿病和滤泡性小细胞型有部分缓解作用。 
扩大照射除被累及的淋巴结及肿瘤组织外,尚需包括附近可能侵及的淋巴结构。

2、单克隆抗体:NHL大部分为B细胞性,后者90%表达CD20阳性,可以采用CD20单抗治疗。

3、胃黏膜相关性淋巴样组织淋巴瘤:使用抗幽门螺杆菌的药物杀灭幽门螺杆菌,可以改善预后。

2、Bcl-2的反义寡核苷酸:可以减少Bcl-2基因表达,促进表达Bcl-2的淋巴瘤细胞凋亡。

八 预后

(一)HD是可治愈的肿瘤之一,其预后与组织类型及临床分期紧密相关。淋巴细胞为主型预后最好,5年生存率为94.3%,而淋巴细胞消减型最差,5年生存率仅为 27.4%。
HD临床分期,I期与II期5年生存率在90%以上,IV期为31.9%;
有全身症状较无全身症为差;
儿童及老年预后一般比中青年为差;
女性治疗后较男性为好。
(二)NHL的预后,病理类型较为重要。弥漫性淋巴细胞分化好者,6年生存率为61%,弥漫性淋巴细胞分化差,6年生存率为42%,淋巴母细胞型淋巴瘤4年生存率仅为30%。
NHL III、IV期患者,采用化疗或放疗或两者综合治疗均不能达到治愈目的。
NHL早期即出现结处侵犯或血源性播散,预后很差。
临床出现B组症状,肿块最大径>10cm,LDH>500U/L,结外病变部位在2处以上时,均提示预后不良。 

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