（2)肿瘤抑制基因
肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，其功能的丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的。
常见的肿瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神经纤维瘤病—1基因（NF－l)，结肠腺瘤性息肉基因（DCC)和Wilms瘤基因(WT－1)等。Rb基因的纯合性缺失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等肿瘤，Rb基因定位于染色体13ql4，Rb基因的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能产生肿瘤，因此Rb基因是隐性癌基因。
P53基因异常缺失包括纯合性缺失和点突变，超过50％的肿瘤有P53基因的突变。尤其是结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突变更为多见。
（3)凋亡调节基因和DNA修复调节基因
调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在肿瘤的发生上起重要作用，如bcl－2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促进凋亡，DNA错配修复基因的缺失使DNA损害不能及时被修复，积累起来造成原癌基因和肿瘤抑制基因的突变，形成肿瘤，如遗传性非息肉性结肠癌综合征。
（4)端粒和肿瘤
端粒随着细胞的复制而缩短，没有端粒酶的修复，体细胞只能复制50次。肿瘤细胞存在某种不会缩短的机制，几乎能够无限制的复制。实验表明，绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。
（5)多步癌变的分子基础
恶性肿瘤的形成是一个长期的多因素形成的分阶段的过程，要使细胞完全恶性转化，需要多个基因的转变，包括几个癌基因的突变和两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改变。
2．环境致癌因素及致癌机制
（1)化学致癌因素
1)间接作用的化学致癌物：多环芳烃，芳香胺类与氨基偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素。
2)直接作用的化学致癌物：这些致癌物不经体内活化就可致癌，如烷化剂与酰化剂。
（2)物理致癌因素
离子辐射引起各种癌症。长期的热辐射也有一定的致癌作用，金属元素镍、铬、镉、铍等对人类也有致癌的作用。临床上有一些肿瘤还与创伤有关，骨肉瘤、睾丸肉瘤、脑瘤患者常有创伤史。另一类与肿瘤有关的异物是寄生虫。
（3)病毒和细菌致癌
1)RNA致瘤病毒：通过转导和插入突变将遗传物质整和到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞发生转化，存在两种机制致癌：①急性转化病毒②慢性转化病毒。
2)DNA致瘤病毒：常见的有人类乳头状瘤病毒（HPV)与人类上皮性肿瘤尤其是子宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌发生密切相关。Epsteinbarr病毒（EBV)与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌密切相关。流行病学调查乙型肝炎与肝细胞性肝癌有密切的关系。幽门螺杆菌引起的慢性胃炎与胃低度恶性B细胞性淋巴瘤发生有关。
3．影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制
(1)遗传因素
1)呈常染色体显性遗传的肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤。一些癌前疾病，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等本身并不是恶性疾病，但恶变率很高。这些肿瘤和癌前病变都属于单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现。其发病特点为早年（儿童期)发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。
2)呈常染色体隐性遗传的遗传综合征如Bloom综合征易发生白血病和其他恶性肿瘤；毛细血管扩张共济失调症患者易发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外线照射后易患皮肤基底细胞癌和磷状细胞癌或黑色素瘤。这些肿瘤易感性高的人群常伴有某种遗传性缺陷，以上三种遗传综合征均累及DNA修复基因。。
3)遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要。决定这种肿瘤的遗传因素是属于多基因的。目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等。
（2)宿主对肿瘤的反应——肿瘤免疫
CD8+的细胞毒性T细胞在细胞免疫中起重要作用
1)肿瘤抗原可分为两类：①只存在于肿瘤细胞而不存在与正常细胞的肿瘤特异性抗原。②存在与肿瘤细胞与某些正常细胞的肿瘤相关抗原。
2) 抗肿瘤的免疫效应机制。肿瘤免疫以细胞免疫为主，体液免疫为辅，参加细胞免疫的效应细胞主要是（CTL)、自然杀伤细胞（NK)和巨噬细胞。
3)免疫监视。免疫监视在抗肿瘤的机制中最有力的证据是，在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治疗的病人中，恶性肿瘤的发病率明显增加。
（3)其他与肿瘤发病有关的因素
1)内分泌因素：内分泌紊乱与某些器官肿瘤的发生有一定的关系，如乳腺癌的发生发展可能与患者体内雌激素的水平过高或雌激素受体的异常有关。此外，激素与恶性肿瘤的扩散和转移也有一定关系，如垂体前叶激素可促进肿瘤的生长和转移，肾上腺皮质激素可抑制某些造血系统恶性肿瘤。
2)性别和年龄因素：肿瘤的发生在性别上有很大的差异，除生殖器官肿瘤和乳腺癌在女性较多见，胆囊、甲状腺和膀胱等肿瘤也是女性明显多于男性，肺癌、肝癌、胃癌和结肠癌则是男性多于女性。性别上的这种差异，其原因除一部分与女性激素有关外，主要可能与男女染色体的不同和某一性别较多的接受致癌因子的作用有关。年龄在肿瘤的发生中也有一定影响。
3)种族和地理因素。
4.1.1 动脉粥样硬化（AS)
1病因
（1)高脂血症。是动脉粥样硬化的重要危险因素之一。血浆低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)水平持续升高和高密度脂蛋白(HDL)水平的降低与动脉粥样硬化的发病率呈正相关。
（2)高血压。与同年龄同性别的无高血压者相比，高血压患者动脉粥样硬化发病较早，病变也较重，这是由于高血压时血流对血管壁的压力和冲击作用较强，导致血管内皮损伤，从而造成单核细胞粘附并迁入内膜，血小板粘附及中膜平滑肌细胞(SMC)迁入内膜等一系列变化，促使动脉粥样硬化发生。
（3)吸烟。吸烟是动脉粥样硬化的危险因素之一。大量吸烟可引起血液中LDL氧化，氧化LDL会造成内膜损伤，脂质沉积。另外，吸烟还使血中儿茶酚胺浓度升高，不饱和脂肪酸及HDL浓度下降，这些因素亦可使血小板易于粘集，促进粥样斑块的形成。
(4)能引起继发性高脂血症的疾病。
1)糖尿病；
2)甲状腺功能减退症；
3)肾病综合征。
(5)年龄。动脉粥样硬化的发生随年龄的增长而增加，但病变程度进展与年龄并非全平行。
(6)遗传因素。遗传因素是本病的危险因素之一。
(7)其他因素。
1)性别女性在绝经期前冠状动脉AS的发病率低于同龄组男性，绝经期后，两性间这种差异消失。
2)病毒感染单纯疱疹病毒(HSV)，特别是巨细胞病毒(CMV)有促进AS发生的作用。
3)体重超重或肥胖
2发病机制
（1)各种机制导致的血脂异常是发病的始动性生物化学变化；
（2)内皮细胞通透性升高是脂质进入动脉壁内皮下的最早病理变化；
（3)进入内膜的脂蛋白发生修饰，主要是氧化修饰；
（4)单核细胞源性泡沫细胞和平滑肌细胞源性泡沫细胞的形成，导致动脉内膜脂纹和纤维斑块的出现；
（5)修饰的脂质具有细胞毒性，使泡沫细胞坏死崩解，局部出现脂质池和分解的脂质产物。
这些物质与局部的载脂蛋白等共同形成粥样物，从而出现粥样斑块并诱发局部炎症反应。
3病理变化
脂纹——纤维斑块——粥样斑块，这是动脉粥样硬化病理变化顺序。
（1)脂纹的形成：由于受到高脂血症、高血压等有害因子的影响，造成血管内皮损伤，LDL被内皮细胞摄取，并被氧自由基氧化生成氧化LDL。单核细胞受多种趋化因子的影响进入血管内皮下间隙并转化为巨噬细胞。氧化的LDL能被巨噬细胞摄取，巨噬细胞摄入的脂质愈来愈多就形成了泡沫细胞，泡沫细胞聚集形成脂纹。除了巨噬细胞吞噬氧化LDL形成泡沫细胞以外，另外中膜平滑肌细胞(SMC)也发生增生和迁移等变化，并摄取脂质也可形成泡沫细胞，这是肌源性泡沫细胞。脂纹的构成主要是这两种泡沫细胞组成。
（2)纤维斑块的形成：由SMC大量增生，穿插于巨噬细胞源性泡沫细胞之间，加上大量胶原纤维、少数弹性纤维及蛋白聚糖形成纤维帽。其下方可见不等量的泡沫细胞、SMC、细胞外脂质及炎细胞等。
纤维斑块的特点是：肉眼观为灰黄色不规则隆起的斑块，因斑块表层胶原纤维的增多及玻璃样变，斑块呈瓷白色。
（3)粥样斑块的形成：是在纤维斑块的基础上形成的。泡沫细胞坏死崩解，释放出许多溶酶体酶，促进其他细胞坏死崩解，逐渐演变成粥样斑块。
粥样斑块的特点：肉眼观，动脉内膜面见明显隆起的灰黄色斑块，向深部压迫中膜。切面，表层的纤维帽为瓷白色，深部为多量黄色粥糜样物质。镜检：胶原纤维玻璃样变，SMC埋藏在细胞外基质中。深部为大量无定形坏死物质，其内富含细胞外脂质，并有胆固醇结晶、钙盐等。
(4)复合性病变：在纤维斑块和粥样斑块的基础上，可继发以下病变：
1)斑块内出血：斑块内新生的血管破裂，形成斑块内血肿，可致斑块突然肿大，甚至使管径较小的动脉完全闭塞，导致急性供血中断。
2)斑块破裂：纤维帽破裂，粥样物自裂口溢入血流，遗留粥瘤性溃疡，入血的粥样物成为栓子可导致栓塞。
3)形成血栓：病灶处的内皮损伤和粥瘤性溃疡，使动脉壁内的胶原纤维暴露，血小板在局部聚集形成血栓。血栓可加重血管腔阻塞，导致梗死；如脱落，可致栓塞；血栓亦可发生机化再通。
4)钙化：钙盐沉着于纤维帽及粥瘤灶内，严重者，其硬如石。
5)动脉瘤形成：严重的粥样斑块引起相应局部中膜的萎缩和弹性下降，在血管内压力作用下，动脉管壁局限性扩张，称为动脉瘤，动脉瘤破裂可致大出血。
4主要各器官的动脉粥样硬化的病理变化
动脉粥样硬化发生于动脉分叉、分支开口及血管弯曲的凸面。
(1)主动脉粥样硬化的特点：病变多发生于主动脉后壁和其分支开口处。发生在腹主动脉的病变最严重，其次是胸主动脉和主动脉弓，再次是升主动脉。可以引起粥瘤性溃疡并发生附壁血栓，也可形成主动脉瘤。主动脉瘤主要见于腹主动脉，破裂后，可导致致命性大出血。
(2)冠状动脉粥样硬化：是冠状动脉病中最常见的疾病。冠状动脉粥样硬化是AS中对人类构成威胁最大的疾病。冠状动脉粥样硬化常伴发冠状动脉痉挛，后者可使原有的管腔狭窄程度加剧，甚至导致供血的中断，引起心肌缺血及相应的心脏病变的心脏病变(如心绞痛，心肌梗死等)，并可导致心源性猝死。
(3)颈动脉及脑动脉粥样硬化：病变最常见于颈内动脉起始部、基底动脉、大脑中动脉和Willis环。动脉瘤多见于Willis环。后果：①脑萎缩；②脑梗死(脑软化)；③形成动脉瘤，小的动脉瘤破裂可引起脑出血及相应临床表现。
(4)肾动脉粥样硬化：病变最常累及肾动脉开口处或其主干近侧端。后果：①肾血管性高血压；②肾梗死。梗死机化后肾收缩形成动脉粥样硬化性固缩肾。
(5)四肢动脉粥样硬化：可引起缺血性梗死，甚至坏疽。
4.1.2 高血压
1高血压定义与分类
（1)定义:
正常成人血压：收缩压186kPa(140mmHg)或以下，舒张压：12kPa(90mmHg)或以下。
成人高血压：收缩压：186kPa(140mmHg)以上，舒张压120kPa(90mmHg)以上。
(2)分类：高血压根据病因分为：①特发性高血压(原发性高血压);②继发性高血压。原发性高血压又分为良性高血压与恶性高血压。
2原发性高血压的病理变化
(1)良性高血压良性高血压又称缓进性高血压，病理变化可分为三期：
1)机能紊乱期
基本改变为全身细小动脉痉挛，可伴有高级神经功能失调，无血管及心、脑 、肾、眼底等器质性改变。
2)动脉病变期
①细动脉硬化，表现为细动脉玻璃样变。可累及全身细动脉，具有诊断意义的是肾的入球动脉和视网膜动脉。最早可在眼底检查中被发现，表现为视网膜动脉反光增强，或动静脉交叉处静脉受压。
②小动脉硬化主要累及肌型小动脉。内膜胶原纤维及弹性纤维增生，内弹力膜分裂。中膜平滑肌细胞增生、肥大，伴胶原纤维及弹性纤维增生。血管壁增厚，管腔狭窄。
③弹力肌型及弹力型动脉。大动脉无明显病变或伴发粥样硬化病变。
临床表现血压进一步升高持续于较高水平，失去波动性。ECG显示左心室轻度肥大，尿中可有少许蛋白。
3)内脏病变期
①心脏：左心室因压力性负荷增加发生代偿性肥大。
向心性肥大：左心室壁增厚，乳头肌和肉柱增粗变圆，但心腔不扩大，甚至略缩小。
离心性肥大：向心性肥大继续发展，肥大的心肌细胞与间质毛细血管供氧不相适应，加上可能伴发的冠状动脉粥样硬化，供血不足，心肌收缩力因而降低，发生失代偿，逐渐出现心腔扩张。严重可出现心力衰竭。
②肾的病变：表现为原发性颗粒性固缩肾，为双侧对称性、弥漫性病变。镜检：肾入球动脉发生玻璃样变，肾小球缺血可引起肾小球纤维化、玻璃样变，肾小管萎缩，间质结缔组织增生，淋巴细胞浸润。健存的肾小球发生代偿性肥大，形成肉眼可见的无数红色细颗粒，称之为颗粒性固缩肾。随着病变的肾单位越来越多，可出现肾功能不全，少数可进展为尿毒症。
③脑的病变：脑血管病变可出现一系列脑部变化。a.高血压脑病：由于脑血管病变及痉挛致血压骤升，引起以中枢神经功能障碍为主要表现的症状群为高血压脑病。b.脑软化：细动脉病变可引起脑组织缺血，进一步发展成为脑软化。c.脑出血：脑出血是高血压最严重的并发症，常发生于基底节、内囊等处。
④视网膜病变视网膜中央动脉亦常发生硬化。眼底检查特点：a呈银丝样改变，血管迂曲，颜色苍白，反光增强。b动静脉交叉处呈静脉受压现象。c严重者视乳头发生水肿。d视网膜渗出和出血，患者视物模糊。
(2)恶性高血压
又称急进型高血压，多见于中青年，血压显著升高，尤以舒张压明显，常＞130mmHg，病变进展迅速，较早出现肾衰竭。可继发于缓进型高血压，但常为原发型。
特征性病变为：增生性小动脉硬化和坏死性细动脉炎，主要累及肾。
增生性小动脉硬化突出改变：内膜显著增厚，内弹力膜分裂，平滑肌细胞增生肥大，胶原纤维增多，使血管壁呈同心圆层状增厚，如洋葱皮状，血管腔狭窄。
坏死性细动脉炎：细动脉的内膜和中膜发生纤维素坏死，镜下呈深伊红染色并有折光感，可见核破裂及不等量的炎细胞浸润。
肾的病变：肾表面平滑，可见多数斑点状微梗死灶，较早出现持续性蛋白尿，并有血尿和管型尿，常于一年内迅速发展为尿毒症引起死亡。该类病变亦可见于脑和视网膜。
3高血压病的发病机制
(1)各种机制引起Na+潴留，使细胞外液量增加，致心排血量增高；小动脉壁含水量增高，致外周阻力增高；血管平滑肌细胞内Na+、Ca2+的浓度增加，致动脉壁的SMC收缩增强。
(2)功能性的收缩。凡能引起血管收缩物质（肾素、茶酚胺、内皮素等)增多的因素，都可通过这种途径引起血压升高，如：长期精神不良刺激，致大脑皮层的兴奋与抑制平衡失调，皮层下血管中枢收缩冲动占优势。交感神经兴奋收缩血管作用可致肾缺血，从而刺激球旁的ε细胞分泌肾素。肾素促使血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ。后者在经过肺肾时，形成血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ可直接引起细小动脉强烈收缩，外周阻力升高，同时刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，导致钠、水潴留，血容量增加，终致血压升高。
(3)多种基因变化，影响肾钠的排出、血管平滑肌细胞膜的通透性及对收缩性刺激的反应性等等，参与发病环节。
4.1.3 风湿病
风湿病是一种与咽喉部A组乙型溶血性链球菌感染有关的变态反应性炎性疾病，主要侵犯结缔组织，以形成风湿小体为其病理特征。最常累及心脏(心肌炎)，关节(多关节炎)，其次为皮肤(环形红斑)、皮下组织(皮下结节)、脑(sydenham舞蹈症)和血管等。其中以心脏病变最为严重。
风湿病发病机制：倾向于抗原抗体交叉反应学说，即链球菌细胞壁的C抗原(糖蛋白)引起的抗体可与结缔组织(如心脏瓣膜及关节等)发生交叉反应；链球菌壁的M抗原(蛋白质)的抗体引起心肌及血管平滑肌交叉反应。
1基本病变
风湿病主要是结缔组织发生的炎症。根据是否发生肉芽肿，可表现为：
(1)非特异性炎。急性期后，可不遗留任何病理状态，也可因成纤维细胞增生、胶原纤维增多而导致纤维化及纤维性粘连。
(2)肉芽肿性炎。典型病变分为三期：
1)变质渗出期：病变部位结缔组织发生粘液样变和纤维素样坏死。同时有充血、浆液、纤维素渗出及少量淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润。局部可查到少量免疫球蛋白。
2)增生期或肉芽肿期：病灶部位的心脏组织细胞聚集、增生。当它们吞噬纤维素样坏死物后，转变成为风湿细胞或阿少夫细胞(Aschoff cell)。此期约持续2~3个月。
风湿小体，即Aschoff body，阿少夫小体，由纤维素样坏死、成团的风湿细胞及伴随的淋巴细胞及浆细胞共同构成的特征性肉芽肿。为风湿病的特征性病变，并提示有风湿活动。
3)纤维化期或愈合期：肉芽肿中的纤维素样坏死物被溶解吸收，风湿细胞转变为长梭形成纤维细胞，细胞间出现胶原纤维，使原来的风湿小体逐渐纤维化，最终成为梭形小瘢痕。此期约持续2~3个月。
