【体内过程】氨基甙类在胃肠道不吸收或极少吸收(<1%)。口服后血药浓度很低,可用于胃肠道消毒,但在肾功能损害时,多次口服或直肠内给药,血药浓度可蓄积至中毒水平。肌内注射后氨基甙类吸收迅速且完全。30~90分钟达到峰浓度。常用的氨基甙类药代动力学参数见表40-1。氨基甙类静脉内给药,其浓度高低随剂量而异,一般在静脉滴注20~30分钟后,血浆中浓度与肌内注射者相同,本类药物中除链霉素外,与血浆蛋白很少结合。药物主要分布于细胞外液,组织与细胞内药物含量较低,分布容积大致与细胞外液容积相当,成人为15L(0.56L/kg)。肾脏皮质内药物浓度可超过血药浓度10~50倍。消除t1/2平均可达112~693小时。肾脏皮质内药物蓄积浓度越高,对肾毒性越大。氨基甙类可进入内耳外淋巴液,浓度与用药量成正比,其t1/2较血浆t1/2长5~6倍(图40-2)。当肾功能减退(无尿)时其浓度与t1/2均明显增加。氨基甙类在体内不被代谢,约90%以原形经肾小球过滤排出,尿药浓度极高,约为血浆峰浓度的25~100倍。
表40-1 常用氨基甙类的药代动力学
抗生素 | IM. 血药浓度达 峰时间(小时) |
t1/2(小时) | 24小时尿排出(%) | 蛋白结合率(%) | |
正常 | 无尿 | ||||
链霉素 | 0.5~1.5 | 2.0~3.0 | 50~110 | 80 | 35 |
庆大霉素 | 0.75~1.0 | 1.7~2.3 | 48~72 | 70~80 | <10 |
妥布霉素 | 0.33~0.75 | 2.0~2.8 | 56~60 | 80~90 | <10 |
卡那霉素 | 0.75~1.0 | 2.1~2.4 | 60~90 | 84~90 | 0 |
阿米卡星 | 0.75~2.0 | 2.2~2.5 | 56~150 | 81~98 | 4.0 |
西索米星 | 0.75~1.0 | 2.0~2.3 | 35~37 | 85~87 | 0 |
奈替米星 | 0.5~1.0 | 2.2 | 33 | 80~90 | <10 |
图40-2 正常和无尿豚鼠庆大霉素皮下注射50mg/kg后
血清(A)和外淋巴液(B)的药动学
庆大霉素浓度用生物测定法,每点为6只动物的均值,
无尿动物于给药前3小时切除肾脏
【不良反应】
1.耳毒性 临床反应可分为二类:一为前庭功能损害,有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍,其发生率依次为:新霉素(已少用)>卡那霉素>链霉素>西索米星>庆大霉素>妥布霉素>奈替米星。另一为耳蜗神经损害,表现为听力减退或耳聋,其发生率依次为:新霉素>卡那霉素>阿米卡星>西索米星>庆大霉素>妥布霉素>链霉素。必须指出耳聋性的许多自觉症状并不明显,但经仪器监测显示有前庭功能或听力损害的“亚临床耳毒性”反应的发生率则可达10%~20%,最先影响为高频听力,随后逐渐波及低频部分。耳毒性发生机制可能是内耳淋巴液中药物浓度过高,损害内耳柯蒂氏器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用,导致内耳毛细胞膜上钾钠离子泵发生障碍,终使毛细胞的功能受损。医.学.全.在.线.网.站.提供
为防止和减少耳毒性反应,在治疗过程中应注意观察耳鸣、眩晕等早期症状的出现,进行听力监测,并根据患者的肾功能(肌酐清除率等)及血药浓度来调整用药剂量。除非必要,应避免与高效利尿药或其他耳毒性药物合用。
2.肾毒性 氨基甙类主要经肾排泄并在肾(尤其是皮质部)蓄积,主要损害近曲小管上皮细胞,但不影响肾小球,临床化验可见蛋白尿、管形尿、尿中红细胞、肾小球过滤减少,严重者可发生氮质血症及无尿等。年老、剂量过高以及与其他肾毒性药物如呋塞米、多粘菌素、两性霉素B等合用时容易发生肾功能损害,在常用剂量时各药对肾的毒性顺序为:新霉素>卡那霉素>妥布霉素>链霉素,奈替米星肾毒性很低。
3.神经肌肉阻断作用 各种氨基甙类抗生素均可引起神经肌肉麻痹作用,虽较小见,但有潜在性危险。神经肌肉阻断作用与剂量及给药途径有关,如静脉滴注速度过快或同时应用肌肉松弛剂与全身麻醉药。重症肌无力者尤易发生,可致呼吸停止。其机制是乙酰胆碱的释放需Ca2+的参与,药物能与突触前膜上“钙结合部位”结合,从而阻止乙酰胆碱释放。当出现神经肌肉麻痹时,可用钙剂或新斯的明治疗。
4.过敏反应 氨基甙类可以引起嗜酸粒细胞增多,各种皮疹,发热等过敏症状,也可引起严重过敏休克,尤其是链霉素引起的过敏休克发生率仅次于青霉素G,应引起警惕。